• Pré-requis et Objectifs
• Cours
  • Contenu
    • 1 - Différents types d'anomalies chromosomiques
    • 2 - Signes cliniques de trisomie 21
    • 3 - Évolution et complications
    • 4 - Prise en charge médico-psycho-sociale
    • 5 - Conseils et informations
    • 6 - Diagnostic prénatal de la trisomie 21
    • 7 - Mucoviscidose
    • 8 - Mucoviscidose : génétique et diagnostic prénatal
    • 9 - Syndrome de l'X fragile
    • 10 - Tableau clinique d'un enfant présentant un syndrome de l'X fragile
    • 11 - Prise en charge en cas d'enfant présentant un syndrome de l'X fragile
    • 12 - Conseil génétique
    • 13 - Bibliographie
  • Points essentiels
  • Version PDF
• Evaluations
• Annexes

• Aide
• Auteurs
• Contacts

RAPPEL

1. Les anomalies chromosomiques

• Les anomalies chromosomiques sont présentes à la naissance chez environ un enfant sur 300. L'une des plus fréquentes est la trisomie 21 (1 cas sur 700 nouveau-nés). La plupart des anomalies chromosomiques sont accidentelles (98 %). Cependant, certaines sont en rapport avec un remaniement chromosomique hérité d'un des parents (2 %). Elles peuvent être reconnues chez le fœtus (caryotypeDéfinitionArrangement standard de l'ensemble des chromosomes d'une cellule. Les chromosomes sont photographiés et disposés selon un format standard : par paire et classés par taille. fœtal).

• 6 % des malformations, 2/3 des fausses couches du premier trimestre de la grossesse sont liés à une anomalie chromosomique. Plus de 30 % des enfants ayant une anomalie chromosomique sont porteurs d'une malformation sévère.

• Le caryotype contribue au diagnostic des anomalies chromosomiques. Chez l'enfant ou l'adolescent, le caryotype est réalisé devant un retard psychomoteur, un retard statural important sans cause précise (osseuse ou hormonale), un retard pubertaire associé notamment à des difficultés scolaires et/ou à des troubles du caractère. L'association d'une dysmorphie faciale ou de malformations mineures est une indication supplémentaire.

2. Les maladies monogéniques

Les affections connues dues à des mutations d'un seul gène sont environ 6000 à ce jour.

Certaines sont fréquentes : la mucoviscidoseDéfinitionMucoviscidose ou cystic fibrosis : Maladie génétique, affectant les épithéliums glandulaires de nombreux organes. C'est la maladie génétique létale à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations de type europoïde, alors qu'elle est très rare dans les populations africaines et asiatiques. Elle est liée à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, entraînant une altération de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Cette protéine est un canal ionique perméable au chlore, au thiocyanate dont la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires. Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives. La maladie touche de nombreux organes mais les atteintes respiratoires sont prédominantes et représentent l'essentiel de la morbidité. La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance staturo-pondérale. D'évolution chronique et progressive, la maladie s'exprime souvent tôt dès la petite enfance même s'il existe des formes frustes de diagnostic tardif. atteint 1 sujet sur 2500 en France métropolitaine, la drépanocytoseDéfinitionDrépanocytose ou hémoglobinose S ou sicklémie ou anémie à cellules falciformes : maladie héréditaire et est caractérisée par l'altération de l'hémoglobine, protéine assurant le transport de l'oxygène dans le sang. affecte un sujet sur 500 dans la population des Antilles françaises. L'anomalie génétique, invisible au caryotype, est transmise selon les lois de MendelDéfinitionTrois lois énoncées par Gregor Mendel (1822-1884), moine et botaniste autrichien qui fonda la génétique formelle. Première loi : Loi d'uniformité des hybrides de première génération : aucune forme intermédiaire n'apparaît en F1 quand les parents sont de souches pures. Le concept de l'hérédité par mélange est réfuté. Deuxième loi : Loi de pureté des gamètes : les facteurs héréditaires se séparent dans les gamètes. Un gamète ne contient qu'un facteur de chaque caractère. Troisième loi : Ségrégation indépendante des caractères héréditaires. et peut parfois être étudiée grâce aux techniques de la biologie moléculaire.

Elles résultent de l'altération (mutation) d'un seul gène et présentent un caractère héréditaire. Chaque gène est présent en double exemplaire sous la forme de deux allèles.

Un individu est dit :

• homozygote lorsqu'il présente deux allèlesDéfinitionDifférentes versions d'un même gène. Chaque allèle se différencie par une ou plusieurs différences de la séquence de nucléotides. Ces différences apparaissent par mutation au cours de l'histoire de l'espèce, ou par recombinaison génétique. Tous les allèles d'un gène occupent le même locus (emplacement) sur un même chromosome. identiques au niveau d'un gène ;

• hétérozygote quand les allèles sont différents.

Un caractère (une maladie) est dit(e) :

• dominant(e) quand le gène défectueux s'exprime à l'état hétérozygote ;

• récessif(ve) quand il ne s'exprime qu'à l'état homozygote.

La transmission des caractères suit les lois décrites par Gregor MendelDéfinitionJohann Gregor Mendel (22/07/1822-06/01/1884) est un moine du monastère de Brno (en Moravie) et botaniste tchèque germanophone, communément reconnu comme le père fondateur de la génétique. Il est à l'origine de ce qui est aujourd'hui appelé les « lois de Mendel », qui définissent la manière dont les gènes se transmettent de génération en génération. Ce sont des expériences menées sur le petit pois qui ont permis à Mendel de découvrir les lois de l'hérédité.. Elle est dite autosomiqueDéfinitionTransmis par les chromosomes autosomes (chromosomes qui n'interviennent pas dans la détermination du sexe). quand le gène est situé sur une des 22 paires de chromosomes autosomes (les deux sexes sont concernés) et liée à I'X quand il est situé sur le gonosomeDéfinitionGonosome ou hétérochromosome ou hétérosome ou allosome ou chromosome sexuel : chacun des chromosomes qui déterminent le sexe. Chez les humains, il s'agit chez la femme d'une paire de chromosomes X, chez l'homme d'un chromosome X et d'un chromosome Y. Les chromosomes restants sont appelés chromosomes homologues ou autosomes. X (le sexe masculin est essentiellement atteint).

1. Hérédité dominante autosomique : Chaque descendant d'un sujet atteint (père ou mère porteur du gène muté en un exemplaire) a une probabilité de 1/2 (50 %) d'être atteint. Les maladies dominantes se transmettent verticalement de génération en génération, c'est-à-dire que chaque enfant atteint a un parent atteint (sauf mutation de novo, survenue au niveau de l'individu). Les manifestations cliniques peuvent être différentes d'un sujet porteur à l'autre du fait de l'expressivité variable de la maladie. La pénétranceDéfinitionPortion d'individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant. La pénétrance d'une maladie génétique est de 100 % si cette maladie s'exprime dès que les conditions génétiques sont présentes. C'est-à-dire si tous les individus qui ont le même génotype, expriment le même phénotype. Lorsque la pénétrance est incomplète, des individus de génotype identique n'exprimeront pas tous le même phénotype. de la maladie est dite complète lorsque tout porteur du gène muté développe la maladie. Elle est incomplète, par exemple à 80 %, si seuls 80 % des porteurs manifestent des signes de la maladie.
2. Hérédité récessive autosomique : La probabilité d'avoir un enfant atteint, c'est-à-dire homozygote pour le gène muté est d'environ 25 % à chaque grossesse, les deux parents étant indemnes mais porteurs du gène à l'état hétérozygote. Les enfants indemnes de la fratrie peuvent être hétérozygotes avec une probabilité de 2/3. Pour la descendance des apparentés d'un sujet atteint, en l'absence de consanguinité ou de cas comparable dans la famille du conjoint, le risque est très faible.
3. Hérédité récessive liée à l'X : La transmission se fait habituellement sur le mode récessif. Seuls les garçons peuvent présenter la maladie, mais les filles peuvent être conductrices et avoir des fils atteints. Chacun des fils d'une femme conductrice (porteuse du gène à l'état hétérozygote) a une probabilité de 1 sur 2 d'être malade; chacune de ses filles a la même probabilité de 1/2 d'être conductrice comme sa mère. Toutes les filles d'un homme atteint sont conductrices, tous les garçons indemnes.

1  -  Différents types d'anomalies chromosomiques

1 - Les anomalies de nombre : elles résultent d'une non-disjonction d'un chromosome entier lors de la méioseDéfinitionDivision cellulaire qui aboutit à la production de cellules sexuelles ou gamètes pour la reproduction. La méiose est un processus se déroulant durant la gamétogénèse (spermatogenèse ou ovogenèse), c'est-à-dire durant l'élaboration des gamètes (les spermatozoïdes chez le mâle et les ovules chez la femelle) chez les espèces dites diploïdes. La méiose est constituée d'un ensemble de deux divisions successives d'une cellule diploïde. Au cours de la première de ces divisions, des échanges se produisent entre les chromatides de deux chromosomes homologues, ce sont les crossing-over. Le résultat est l'apparition d'associations nouvelles entre les allèles des gènes portés par les chromosomes impliqués dans ces échanges. Un autre phénomène permet également la production d'associations nouvelles entre les allèles d'origine maternelle ou paternelle, c'est la répartition aléatoire des chromosomes d'origine maternelle ou paternelle vers l'un ou l'autre pôle de la cellule au cours de l'anaphase de chacune des divisions de la méiose. :

• TrisomieDéfinitionAnomalie chromosomique congénitale provoquée par la présence d'un chromosome surnuméraire sur une paire. (3 chromosomes d'une paire au lieu de 2), la formule chromosomique est : 47, XX ou XY, + le n° du chromosome surnuméraire. Par exemple un garçon trisomique 21 : 47, XY, +21.

Trisomie

(Source : Wikipédia. Trisomía [Internet]. Wikipédia; 2005.)

• MonosomieDéfinitionAbsence d'un chromosome dans le génome d'un individu. (un seul chromosome au lieu de deux). Les monosomies sont létales, sauf en cas de monosomie de l'X ou syndrome de TurnerDéfinitionMaladie chromosomique caractérisée par une monosomie au niveau de la paire de chromosomes sexuels. La personne atteinte ne possède qu'un seul chromosome X et est presque toujours stérile. Le phénotype est toujours féminin, et possibilité de cas en mosaïque. Le syndrome se caractérise aussi par une petite taille, et par d'autres signes présents de manière différente chez les patientes : présence d'un grand nombre de nævi (grains de beauté), lymphœdème des mains et des pieds à la naissance, etc. Certains problèmes cardiaques, rénaux ou auditifs peuvent aussi apparaître. Il existe des cas où toutes les cellules sont concernées par cette absence du chromosome X : dans ce cas le caryotype est dit 45,X. Dans environ 20 % des cas, on retrouve à la fois des cellules 45,X et des cellules 46,XX : il s'agit alors d'un syndrome de Turner en mosaïque. La fréquence de ce syndrome est d'une naissance féminine sur 2500, ou 1 naissance (masculine ou féminine) sur 5000. Le syndrome de Turner est considéré comme une maladie rare. Dans certains cas, une puberté et une fertilité spontanées peuvent se développer (principalement dans le cas de Turner en mosaïque)., la formule étant : 45, X.

Monosomie

(Source : Wikipédia. Syndrome de Turner [Internet]. Wikipédia; 2006.)

• Il existe également les triploïdieDéfinitionÉtat d'une cellule dont tous les chromosomes existent en trois exemplaires.s : tous les chromosomes existent en trois exemplaires (au lieu de deux dans la cellule normale).

2 - Les anomalies de structure : elles résultent de cassures suivies ou non de recollements ; elles sont dites équilibrées lorsqu'elles ne s'accompagnent pas de gain ou de perte de matériel ; dans le cas contraire, elles sont dites déséquilibrées. Il peut s'agir de :

• DélétionDéfinitionPerte d'un fragment de chromosome, pouvant aller d'une seule paire de bases à une fraction importante du chromosome. Pour un caryotype humain, cette perte de matériel génétique n'est visible qu'à partir d'un minimum de 4 millions de paires de bases. En dessous de cette taille il s'agit d'une microdélétion qui ne peut être mise en évidence qu'en employant certaines techniques comme l'hybridation in situ par fluorescence. Une délétion est dite intercalaire si elle a lieu dans le chromosome, et terminale si elle a lieu en bout de chromosome. Si une microdélétion a lieu lors de la méiose, elle peut être à l'origine de maladie génétique. : perte d'un segment de chromosome.

Délétion

(Source : Wikipédia. Cassure chromosomique [Internet]. Wikipédia; 2006.)

• Inversion : double cassure d'un chromosome avec rotation de 180° du segment situé entre les points de cassure, suivie d'un recollement.

Inversion

(Source : Wikipédia. Cassure chromosomique [Internet]. Wikipédia; 2006.)

• Formation d'un chromosome en anneau avec perte de matériel.

• Lorsque plusieurs chromosomes sont concernés, on peut observer des échanges de fragments entre deux chromosomes, ce sont les translocationDéfinitionÉchange de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues, c'est-à-dire n'appartenant pas à la même paire. Si la translocation n'entraine pas de perte de gène, elle est qualifiée d'équilibrée. Si la translocation modifie un gène, elle est qualifiée de déséquilibrée.s. C'est dans ce contexte qu'un parent porteur d'une translocation équilibrée peut transmettre une anomalie à sa descendance ; celle-ci peut être partiellement transmise et déséquilibrée.

Translocation

(Source : Wikipédia. Translocation [Internet]. Wikipédia; 2006.)

Les anomalies de nombre et de structure sont fréquentes. Neuf fois sur dix, un déséquilibre entraîne un avortement spontané sans conséquence ultérieure. La deuxième conséquence importante d'un déséquilibre d'une anomalie de structure est la survenue d'anomalies congénitales présentant souvent des caractéristiques communes : retard de croissance, retard mental, anomalies somatiques.