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Hyperlipoprotéinémies primaires
a. Classification phénotypique des hyperlipoprotéinémies primitives
Pour de nombreuses dyslipidémies, un même génotype peut, selon le contexte environnemental, correspondre à plusieurs phénotypes lipidiques (photo 28, cf. cahier couleur). Le phénotype lipidique correspond donc à une situation instantanée qui ne permet pas nécessairement de préjuger du mécanisme physiopathologique sous-jacent (figure 9.3).
Les complications athéromateuses ont elles-mêmes une incidence variable selon les génotypes et, pour un même génotype, selon les cofacteurs de risque propres à chaque malade. D’où la nécessité d’une étape ultérieure de diagnostic évolutif pour mieux évaluer le pronostic cardiovasculaire.
Fig. 9.3. Présentation synthétique des hyperlipoprotéinémies.
b. Classification génotypique et caractéristiques des principales hyperlipidémies athérogènes
Elles sont répertoriées dans la figure 9.4.
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Hypercholestérolémies familiales monogéniques (type IIa)
Mutations du gène du récepteur des LDL
Il existe de nombreuses mutations ponctuelles du récepteur des LDL à transmission autosomique dominante.
Forme hétérozygote
Sous cette forme, 50 % des récepteurs sont fonctionnels ; leur fréquence est de 0,2 % dans la population générale, et de 5 % parmi les individus ayant un infarctus du myocarde. Voici quelques caractéristiques liées à la forme hétérozygote du gène du récepteur des LDL :
- LDLc compris entre 2 et 4,5 g/L (phénotype IIa) ;
- xanthomes présents dans 30 % des cas seulement ;
- complications cardiovasculaires précoces en l’absence d’hypocholestérolémiant efficace :
- chez l’homme : vers 40-50 ans,
- chez la femme : vers 50-60 ans.
Forme homozygote
Cette forme est rare et sa fréquence est de 1/1 000 000 (doubles hétérozygotes, homozygotes lorsque consanguinité). Voici quelques caractéristiques inhérentes à cette forme :
- LDLc > 5 g/L (6 à 10 g/L) ;
- dépôt lipidique dès l’enfance (xanthomatose cutanéo-tendineuse) ;
- complications cardiovasculaires dès la première décennie ;
- fréquence +++ des RA (rétrécissements aortiques) athéromateux supravalvulaires.
Mutation du gène de l’apolipoprotéine B
L’apolipoprotéine B (apoB) déficiente est plus rare (10 % des hypercholestérolémies primitives). La forme classique est une mutation en position B 3 500 qui perturbe l’interaction au récepteur LDL. Il existe de fortes similitudes cliniques avec la forme hétérozygote par mutation du récepteur aux LDL présentant un phénotype modéré.
Hypercholestérolémies autosomiques dominantes liées à des mutations rares
On peut citer pour exemple la mutation PCSK9, qui peut être activatrice ou inhibitrice et donc entraîner une hyper ou une hypocholestérolémie.
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Hypercholestérolémies polygéniques
Voici quelques caractéristiques de ces hypercholestérolémies :
– absence d’hérédité familiale mendélienne ;
– physiopathologie inconnue (confusion fréquente avec l’HCF) ;
– fréquence élevée : majorité des hypercholestérolémies modérées ;
– facteurs favorisants ou aggravants tels que les erreurs de régime (riche en cholestérol et en graisses saturées) ;
– complications cardiovasculaires, mais plus tardives.
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Hyperlipidémies combinées familiales
Ce sont les dyslipidémies les plus fréquentes : 1 à 2 % de la population générale et 11 % des sujets faisant un infarctus avant 60 ans. Voici quelques caractéristiques de ces hyperlipidémies :
– transmission héréditaire non mendélienne oligogénique ;
– pas de xanthomes ;
– intrication avec un syndrome métabolique ;
– révélation à l’âge adulte ;
– phénotypes lipidiques variables dans la même famille et fluctuant chez un même individu au fil du temps, type IIb, type IIa ou type IV ;
– hyperlipidémie mixte modérée de phénotype IIb (40 %) ;
– hypercholestérolémie isolée de phénotype IIa (30 %) ;
– hypertriglycéridémie isolée de phénotype IV (30 %) ;
– potentialisées par la présence du syndrome métabolique ;
– complications cardiovasculaires fonction du niveau lipidique.
Les différents phénotypes lipidiques peuvent être rencontrés chez un même sujet au fil du temps et, simultanément, chez au moins un apparenté au premier degré.
Les caractéristiques de ce type d’hyperlipidémie sont les suivantes :
– récessive pour la forme classique (phénotype E2/E2 de l’apoE [apolipoprotéine E]) ;
– accumulation d’IDL (intermediate density lipoprotein) (remanants de VLDL et de chylomicrons) de type III ;
– fréquence rare (1/10 000) ;
– hyperlipidémie mixte sévère, étroitement dépendante des mesures diététiques ;
– élévation harmonieuse de la cholestérolémie et de la triglycéridémie ;
– cholestérolémie totale comprise entre 3 et 5 g/L ;
– triglycéridémie comprise entre 4 et 8 g/L ;
– invalidité de la formule de Friedwald dans cette situation +++ ;
– xanthomes inconstants mais pathognomoniques, tels que les xanthomes des plis palmaires (photo 29, ) et les xanthomes tubéreux (photo 25) ;
– décompensation possible en type V, qui peut se présenter en hyper-chylomicronémie transitoire ;
– complications cardiovasculaires dès l’âge de 50 ans avec une fréquence relative accrue des AOMI.
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Hypertriglycéridémie familiale
Les caractéristiques de ce type d’hyperlipidémie sont les suivantes :
– fréquence rare ;
– transmission autosomique dominante ;
– accumulation de VLDL endogène (type IV) ;
– dépendance du surpoids ;
– pas de xanthomes ;
– risque de décompensation avec syndrome hyperchylomicronémique (type V) ;
– caractère athérogène débattu.
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Hyperchylomicronémies primitives
Les formes avec hyperchylomicronémie exclusive (type 1) sont rares ; le poids de la génétique est alors majeur et les facteurs environnementaux au second plan. Plus le déclenchement est précoce, plus la probabilité de mutation sous-jacente est importante.
Elles résultent le plus souvent de la décompensation transitoire d’une prédisposition génétique partielle compensée. Elles ont un caractère athérogène débattu.
Fig. 9.4. Hyperlipoprotéinémies primitives.
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