1. La première étape est d’affirmer biochimiquement l’anomalie du métabolisme du fer.

Il faut mesurer le  coefficient de saturation de la transferrine (CS-Tf ) qui constitue le marqueur le plus sensible et spécifique de la maladie. Pour un seuil fixé à 45 %, sa sensibilité pour dépister une hémochromatose primitive est de 81% chez l’homme et de 48% chez la femme et sa spécificité respectivement de 94% et 97%. 

Le dosage de la  concentration plasmatique de la ferritine permet d’estimer les réserves en fer de l’organisme. Une valeur supérieure à 300 µg/l chez l’homme et à 200 µg/l chez la femme est en faveur d’une surcharge en fer mais de fausses augmentations sont observées au cours des pathologies inflammatoires. Par ailleurs, au cours de l’hémochromatose, la ferritinémie n’augmente que tardivement, lorsque survient la surcharge hépatique en fer. Son dosage permet d’apprécier le stade évolutif de la maladie. Le risque de cirrhose serait nul tant que la ferritinémie est inférieure à 1000 µg/l et que les transaminases sont normales.  

a. Lorsque le CS-Tf est inférieur à 45% , l’hémochromatose primitive peut être éliminée. La constatation fréquente d’une ferritinémie élevée associée à un CS-Tf bas doit faire évoquer une autre cause de surcharge en fer (tableau 1) en particulier. 

- l’hépatosidérose dysmétabolique (NASH : non alcoholic steatosis hepatitis) observée au cours des syndromes d’insulino-résistance associant une élévation des ALAT, des GT et de la ferritinémie à un foie stéatosique à l’échographie. Il s’agit d’une cause fréquente de surcharge en fer, susceptible d’évolution vers la fibrose hépatique, qui tire bénéfice de la prise en charge de l’insulinorésistance et éventuellement d’une déplétion martiale.
- l’acéruléoplasminémie héréditaire, qui peut s’accompagner d’un diabète et d’une surcharge hépatique en fer, avec des signes neurologiques (syndrome extrapyramidal, ataxie, démence), n’existant pas dans l’hémochromatose. Il s’agit d’une affection rare liée à un déficit de l’activité ceruléoplasmine ferroxidase. La céruloplasminémie est indétectable.
- la surcharge hépatique en fer par mutation du gène de la ferroportine- 1. Il s’agit d’une maladie exceptionnelle, décrite récemment, de transmission dominante avec surcharge en fer macrophagique. La ferritine très élevée et le CS-Tf normal. La réponse au traitement par déplétion martiale est faible ou nulle (tableau 2).  

b. Lorsque le CS-Tf est supérieur à 45% la suspicion d’hémochromatose primitive est forte. L’élévation de la ferritinémie renforce cette présomption. 

2. La deuxième étape est de rechercher une mutation C282Y ou H63D du gène HFE.  

a) Si le patient est homozygote C282Y +/+ ou hétérozygote composite C282Y/H63D : le diagnostic d’hémochromatose est acquis (HFE1). La ferritinémie permet d’estimer la surcharge ferrique et d’orienter la prise en charge (tableau 4) :

Lorsque la ferritinémie est élevée, il existe un risque de retentissement viscéral et métabolique.

- Il est indispensable de pratiquer des examens complémentaires : glycémie à jeun, dosage des transaminases, échographie abdominale, ECG et, en fonction du contexte clinique, radiographies articulaires, échographie cardiaque, bilan hormonal avec dosage de testostérone chez l’homme, ostéodensitométrie osseuse s’il existe des co-facteurs d’ostéoporose.
- En fonction des résultats, il sera nécessaire de confier le patient à un spécialiste. Le recours au spécialiste est systématique, si la ferritine est supérieure à 1000 pour discuter la réalisation d’examens complémentaires (mesure de la surcharge hépatique en fer par IRM quantitative). La ponction biopsie hépatique n’est pratiquée qu’en cas de suspicion de fibrose et pour rechercher des signes de gravité (cirrhose, cancer hépatocellulaire). 

b) Si la recherche de mutation est négative   ou que le patient est hétérozygote simplex pour C282Y ou H63D  : il faut être très critique vis à vis du diagnostic d’hémochromatose. Il faut se souvenir qu’une élévation du CS-Tf n’est pas totalement spécifique de l’hémochromatose.(tableau 5). Il faut donc toujours confronter les données clinico-biologiques. Si le contexte est très évocateur et qu’il existe une élévation persistante de la ferritinémie, on évoquera une autre forme d’hémochromatose héréditaire (hémochromatose juvénile, mutation du gène du récepteur de la transferrine : tableau 2) à rechercher par tests génétiques de 2° intention. En pareil cas, on proposera le plus souvent une ponction biopsie hépatique qui pourra donner des arguments en faveur d’une probable hémochromatose héréditaire (index de surcharge ferrique, distribution hépatocytaire du fer). 

La biopsie hépatique, autrefois couramment utilisée pour le diagnostic, n’est donc utilisée actuellement que :
- soit à visée diagnostique, en cas d’anomalie ferrique avec enquête génétique négative,
- soit à visée pronostique en cas de suspicion d’atteinte hépatique sévère. 

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