4  -  La protéolyse (ou catabolisme protéique)


Elle constitue la principale source d’acides aminés pour l’organisme (75 % contre 25 % pour les apports). Ses mécanismes ont été beaucoup moins étudiés que ceux de la synthèse protéique, en particulier en raison de diffi¬cultés méthodologiques mais il s’agit certainement du domaine où la progression des connaissances a été la plus rapide au cours des dix dernières années. En règle générale, les protéines sont dégradées par des enzymes protéolytiques, les protéases (ou hydrolases) réparties en trois systèmes principaux :


⇒ Le système lysosomal

Les enzymes concernées sont des protéases actives en milieu acide, les cathepsines, dénommées en fonction de l’acide aminé de leur site actif (cystine protéinase : cathepsines B, C, H, L, S, aspartate protéinases : cathepsines D et E ; sérine protéinase : cathepsine G).
Ces enzymes sont localisées essentiellement à l’intérieur des vésicules lysosomales qui incorporent par endocytose les protéines à dégrader. Elles agissent essentiellement sur les protéines intracellulaires à demi-vie longue, sur les membranes cellulaires, et sur les protéines extra cellulaires. L’endocytose peut également concerner un fragment d’organite voire un organite entier (macro autophagie). À l’intérieur de la vésicule, les cathepsines vont dégrader la protéine substrat en peptides et en acides ami-nés qui seront libérés dans le cytosol. Le type de cathepsine et de façon générale l’importance de la protéolyse lysosomale varie selon l’organe considéré : ce mode de dégradation est particulièrement important dans les organes à renouvellement protéique rapide (foie). Il nécessite de l’énergie sous forme d’ATP pour maintenir le pH acide à l’intérieur des lysosomes.


⇒ Le système calpaïne-capastatine

Les calpaïnes (au nombre de trois) sont des protéases cytosoliques dont l’activité est étroitement fonction de la concentration intracellulaire en calcium. Elles sont plus spécialisées dans la dégradation des protéines du cytosquelette. La calpastatine est un inhibiteur puissant des calpaïnes, l’activité protéolytique globale dépendant de l’équilibre entre calpaïnes et calpastatine.


⇒ Le protéasome (système ATP dépendant)

Il s’agit d’un volumineux complexe enzymatique composé de nombreuses sous-unités dont deux formes, le protéasome 20 S et le protéasome 26 S ont été identifiées. Les substrats préférentiels de ce protéasome sont les protéines intracellulaires normales, qu’elles soient à demi-vie courte ou longue mais aussi les protéines anormales. Préalablement à l’action du protéasome 26 S, un marquage préalable de la protéine à dégrader par l’ubiquitine est nécessaire. L’ubiquitine est un petit peptide de 76 aminés dont la séquence est extrêmement conservée chez les eucaryotes. Il se fixe sur les protéines à dégrader (par liaison covalente au niveau des résidus lysine de la protéine). Une fois la protéine poly-ubiquitinée, elle est recon-nue par le protéasome qui la dégrade en acides aminés et en peptides courts relâchant l’ubiquitine qui peut alors être réutilisée. L’ensemble de la réaction nécessite plusieurs enzymes, protéines porteuses et co-facteurs. Surtout, la réaction consomme de l’ATP à deux niveaux, d’une part au moment de l’ubiquitination, d’autre part au moment de l’intervention du protéasome. Cette voie ATP dépendante représente probablement la majorité de la protéolyse au niveau musculaire. Elle est finement régulée par les circonstances nutritionnelles et hormonales.


⇒ Les signaux de la protéolyse

Une question fondamentale et encore non résolue est la suivante : comment les différents systèmes protéolytiques savent-ils quelle protéine dégrader et à quelle vitesse ? En l’absence de tels systèmes de reconnaissance, on pourrait imaginer une protéolyse continue incontrôlable et rapidement léthale. Il est clair qu’il existe un mécanisme de ciblage des protéines permettant de désigner à tel ou tel système ce qui doit être dégradé ou non. Ce ciblage est fonction du poids moléculaire, du degré de glycolysation, du point isoélectrique, mais des systèmes plus spécifiques commencent à être identifiés :

  • Identité de l’acide aminé N-terminal de la protéine : certains acides aminés N terminaux sont « stabilisants » (par exemple méthionine, glycine) et portés par des protéines à demi-vie longue, d’autres sont « déstabilisants » (lysine, aspartate, tryptophane) et donc portés par des protéines à demi-vie courte. L’acide aminé N terminal peut, au cours de la vie de la protéine, être modifié (asparagine transformée en aspartate), ou peut recevoir un acide aminé déstabilisant supplémentaire, ou peut au contraire être protégé par une acétylation (la désacétylation exposant alors un acide aminé déstabilisant).
  • les « séquences signal » : il a été mis en évidence de courtes séquences d’acides aminés dénommées selon la nomenclature des acides aminés avec une lettre (séquence KFERQ ou PEST, le K correspondant la glycine, le F à la phénylalanine, etc.). Ces motifs, inclus dans la séquence primaire de la protéine, deviendraient exposés au fur et à mesure du vieillissement de la protéine par modification des structures secondaires et tertiaires, l’apparition du motif étant alors le signal pour la dégradation de la protéine.


Cependant, à l’heure actuelle, ces deux mécanismes ne concernent que quelques protéines et les signaux conduisant à la dégradation de la majorité des protéines restent mystérieux. Au total, les points essentiels à retenir sur la protéolyse sont :

  • la notion que la protéolyse consomme de l’énergie. En raison de la mutiplicité des systèmes protéolytiques et de la moins bonne connaissance de la stoechiométrie des différentes réactions, il est difficile d’estimer, comme pour la synthèse protéique, un coût énergétique du protéolyse protéique. En tout état de cause, ce coût est probablement élevé.
  • la protéolyse est tout autant que la synthèse protéique un phénomène très bien régulé par les conditions nutritionnelles et hormonales, même si cette régulation est actuellement mal connue.
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