Avant de commencer…
Le syndrome de l’X fragile est une génopathie liée à l’X, due à une mutation instable dans le gène FMR1.
Cette mutation instable correspond à une expansion anormale de triplets CGG qui se transmet de générations en générations sous la forme de prémutation ; puis par un phénomène d’amplification se produisant uniquement lors d’une méiose féminine, la prémutation passe au stade de mutation complète (n° ≥ 200 CGG) à l’origine du syndrome de l’X fragile.
Un diagnostic prénatal est proposé aux couples à risque.
Ce syndrome est la 1re cause de déficience intellectuelle héréditaire (1/4 000 garçons).
Le diagnostic clinique repose sur l’association de signes : déficience intellectuelle associée à des troubles du comportement (notamment traits autistiques), dysmorphie faciale, et macro-orchidie (après la puberté).
Les personnes porteuses d’une prémutation sont à risque de développer : des troubles neurologiques tardifs (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome [FXTAS]), un syndrome d’insuffisance ovarienne (Premature Ovarian Failure [POF]).
Le syndrome de « l’X fragile » doit son nom au fait que la portion terminale du bras long du chromosome X des sujets atteints peut se casser au niveau du site fragile FRAXA (situé en Xq27) lors de l’étude du caryotype.
Sa prévalence est de 1/4 000 chez les garçons. Il représente 2 à 3 % des déficits intellectuels et environ 20 % des formes de déficience mentale liées au sexe.
On estime que 1,3 % des femmes sont conductrices (porteuses de la prémutation ou de la mutation complète).
X fragile = 1re cause de déficience intellectuelle héréditaire.
Il s’agit d’une génopathie liée à l’X, due à une mutation instable dans le gène FMR1.
Le mode de transmission est inhabituel pour une pathologie liée à l’X. Les hommes sains peuvent être porteurs et transmetteurs ; les femmes ayant une mutation complète peuvent exprimer la maladie.
D’autres pathologies génétiques sont liées à des mutations instables, comme la chorée de Huntington.
Le gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) est situé sur le chromosome X en Xq27.3.
Il est transcrit en un ARN messager (ARNm) de 4 362 nucléotides, codant la protéine FMRP. Cette protéine FMRP jouerait un rôle de chaperon d’ARNm, de modulateur de traduction et de transporteur ; elle exercerait un contrôle de la synthèse protéique synaptique au sein des épines dendritiques des cellules neuronales.
Le 1er exon de ce gène contient des répétitions de triplets CGG, dont le nombre normal moyen dans la population générale est de 30, avec des variations entre 6 et 46 répétitions.
L’analyse de l’arbre généalogique de la famille est essentielle.
Cette maladie génétique dite d’instabilité se caractérise par une expansion instable de la répétition de triplets CGG, pouvant augmenter au fil des générations. Ce phénomène a pour conséquence l’apparition d’une « prémutation » (entre 55 et 200 triplets CGG), puis d’une « mutation complète » lors d’une méiose féminine (pas de modification notable de l’expansion lorsqu’un père transmet une prémutation) par expansion de cette prémutation (≥ 200 CGG), dont le risque de survenue dépend du nombre de triplets de la prémutation. Il n’y a pas de néomutation (la mère d’un sujet atteint est forcément conductrice).
Une prémutation peut être transmise sur plusieurs générations sans signe clinique patent jusqu’à l’expansion de la prémutation en mutation complète.
La prémutation ne prédispose pas à un syndrome de l’X fragile, mais à d’autres atteintes (tableau 12.1).
| Type de mutation | Nombre de répétitions CGG | Risque d’expansion en mutation complète si transmission maternelle | Signes cliniques | |
| Hommes | Femmes | |||
| Prémutation | 55 ≤ X ≤ 69 | < 6 % | Risque de FXTAS | Risque de POF et FXTAS |
| 70 ≤ X ≤ 89 | 30 à 60 % | |||
| 90 ≤ X ≤ 99 | 80 % | |||
| 100 ≤ X ≤ 200 | > 90 % | |||
| Mutation complète | > 200 | 100 % | Déficience mentale = 100 % | Déficience mentale = 50 % Intelligence normale = 50 % |
La mutation complète correspond à l’émergence de la maladie au sein d’une famille.
Celle-ci entraîne une hyperméthylation du promoteur du gène FMR1 et donc une abolition de son expression ; le gène FMR1 ne sera pas transcrit en ARNm, et il n’y aura donc pas de production de protéine FMRP.
Le syndrome de l’X fragile est lié à l’absence d’expression de la protéine FMRP.
X fragile = mutation complète dans le gène FMR1 (expansion de triplets ≥ 200 CGG).
