Introduction

Introduction

Depuis 1959 date de la mise en évidence de la première anomalie chromosomique chez l’homme, la trisomie 21, l’étude des chromosomes humains a permis de mettre en évidence de très nombreux remaniements chromosomiques.

Ces remaniements chromosomiques peuvent être constitutionnels ou acquis. Les remaniements constitutionnels sont présents dès la conception ou se forment lors des premières divisions du zygote. Les remaniements acquis, sont des remaniements qui vont apparaître au sein d’une cellule au cours de la vie. Dans la majorité des cas ces remaniements acquis sont trouvés dans les cellules tumorales.

Les remaniements chromosomiques sont très nombreux, peuvent toucher tous les chromosomes et être équilibrés ou déséquilibrés. Il est classique de distinguer les anomalies de nombre qui résultent d’une mauvaise répartition des chromosomes lors d’une division cellulaire ou d’une anomalie de la fécondation et les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies d’un recollement anormal.

On utilise de préférence le terme de remaniement lorsqu’il n’y a pas de perte ou de gain de matériel chromosomique (équilibré) et d’anomalie chromosomique ou déséquilibre chromosomique lorsque la variation de structure du chromosome est responsable d’un gain ou d’une perte de matériel chromosomique.

L’introduction des techniques de cytogénétique moléculaire, hybridation in situ et hybridation génomique comparative sur puces à ADN (ACPA ou array CGH en anglais) a permis la détection de pertes ou de gains cliniquement significatifs répartis sur l’ensemble du génome. Ces déséquilibres souvent de taille submicroscopique peuvent être récurrents et liés à une architecture particulière du génome. C’est le cas des syndromes microdélétionnels et d’un ensemble de pathologies désignées sous le terme de désordres génomiques. Ils seront traités dans un autre chapitre. Les techniques de séquençage du génome ont montré la variabilité du génome humain. Le terme de CNV (Copy Number Variant) a été initialement introduit pour désigner un segment d’ADN de taille supérieure à 1kb dont le nombre de copies varie par rapport à un génome de référence. Actuellement ce terme est utilisé pour désigner toute variation quantitative du génome, incluant aussi bien des répétitions en tandem que des délétions ou des duplications.

1 - Epidémiologie

Les données dont on dispose pour apprécier la fréquence des anomalies constitutionnelles sont en majorité antérieures à l’apparition des techniques d’identification par bandes des chromosomes et sous-évaluent de ce fait le nombre des anomalies de structure.

Il existe une très forte sélection de la conception à la naissance. En dehors de la monosomie X, cette sélection porte essentiellement sur les anomalies des autosomes. Dans les avortements du 1er trimestre, qui représentent 15% des grossesses reconnues, la proportion d’anomalies chromosomiques est de 60%. Elle n’est plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les enfants mort-nés. A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants vivants sont porteurs d’une anomalie chromosomique identifiable par le caryotype classique

La réparation des anomalies chromosomiques est présentée dans le tableau 1.

Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la naissance sont les dysgonosomies : 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances pour le sexe concerné) et les trisomies autosomiques, surtout du 21 (1,4p.1000 dont 1,2 de tri 21). La généralisation du diagnostic prénatal pour la trisomie 21 a fait diminuer l’incidence à 1 / 2 000. En revanche le taux de conception de fœtus trisomique 21 est un peu plus important du fait de l’augmentation de l’âge de procréation des femmes.

Les anomalies de structure les plus fréquentes sont les translocations équilibrées robertsoniennes (0,9p.1000) et réciproques (0,9 à 1,4p.1000) ; les anomalies de structure non équilibrées sont relativement peu fréquentes dans la population générale mais sont retrouvées majoritairement chez les enfants polymalformés avec déficience intellectuelle.

Tableau 1. Anomalies chromosomiques observées à la naissance

Le nombre de nouveau-nés étudiés est d’environ 70 000. L’utilisation d’un marquage en bandes de résolution moyenne fait passer cette fréquence à 9 p.1000 dont 5 p.1000 de remaniements équilibrés.

Ces chiffres globaux ne prennent pas en compte les syndromes microdélétionnels, les microduplications et les anomalies chromosomiques cryptiques mises maintenant en évidence par ACPA. On estime à environ 15 % le nombre de CNV pathogènes, non identifiables sur un caryotype, mis en évidence en ACPA chez les patients présentant un syndrome malformatif avec ou sans déficience intellectuelle.

1 . 1 - Les anomalies de nombre

Par définition, les anomalies de nombre affectent le nombre des chromosomes et non leur structure qui demeure normale. Les plus fréquentes sont les aneuploidies c’est à dire la perte ou le gain d’un ou quelques chromosomes. Les polyploïdies désignent un nombre anormal de lots haploïdes entiers.

1 . 1 . 1 - Trisomies

Une trisomie correspond à la présence d’un chromosome supplémentaire. Le nombre de chromosomes est donc de 47 et non plus de 46. Tous les chromosomes peuvent être impliqués, mais seulement trois trisomies autosomiques sont viables à l’état homogène dans l’espèce humaine :

Trisomie 21 (Syndrome de Down)
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)

D’autres trisomies peuvent être observées en mosaïque, pour le 8 ou le 9 par exemple
Le gain d’un chromosome peut également concerner les gonosomes :

Trisomie X (Syndrome Triple X) :
Le syndrome de Klinefelter : L'individu possède deux chromosomes X et un chromosome Y (XXY).
Le Syndrome de Jacob : l'individu possède un chromosome Y en double exemplaire, et un chromosome X (XYY)

Le nombre de chromosomes surnuméraires peut être supérieur. Des trisomies multiples peuvent également être observées.

1 . 1 . 2 - Monosomies

Une monosomie correspond à la perte d’un chromosome. Le nombre de chromosome est donc de 45. Aucune monosomie autosomique constitutionnelle n’est viable (élimination dès les premiers stades de la vie embryonnaire). Pour ce qui concerne les chromosomes sexuels, la monosomie X est responsable du syndrome de Turner, il s’agit de la seule monosomie homogène viable dans l’espèce humaine.

1 . 1 . 3 - Polyploïdies

Elles correspondent à un nombre anormal de lots haploïdes entiers. Normalement chaque individu est constitué d’un lot haploïde maternel (n) et d’un lot haploïde paternel (n) soit 2n. Chez l’homme ont été décrit des :

triploïdie (3n) : 69 chromosomes
tétraploïdie (4n) : 92 chromosomes

Concernant les triploïdies on distingue les triploïdies avec deux lots haploïdes d’origine maternelle des triploïdies avec deux lots haploïdes d’origine paternelle. Les polyploidies homogènes sont habituellement létales, mais peuvent être viables en mosaïque.

1 . 1 . 4 - Mosaïques

Les anomalies de nombre peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de l’organisme, ou en mosaïque. Une mosaïque se défini par la coexistence chez un même individu d’au moins deux populations cellulaire (clones) de composition génomique différente issues du même zygote. Les mosaïques résultent d’accidents post zygotiques.
Exceptionnellement, il peut coexister chez un même individu deux populations cellulaires issues de deux zygotes différents. On parle alors de chimère. Elles sont dues à des accidents de la fécondation proprement dite, tels que la double fécondation.

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