5 - Traitement et prévention

5 . 1 - Traitement curatif

Une des difficultés majeures du traitement (curatif ou prophylactique) du paludisme réside actuellement dans la progression des résistances de P. falciparum vis-à-vis des antipaludiques en général et de la chloroquine en particulier (antipaludique très largement utilisé à l’échelle mondiale pendant toute la seconde moitié du xx^e siècle). Le phénomène est apparu à partir de 1960. Actuellement, les résistances continuent de progresser à la fois en termes géographiques (de plus en plus de pays sont touchés), en termes d’intensité et de polychimiorésistance (la chloroquine n’est plus la seule molécule concernée).

Les grandes règles de prise en charge du paludisme exposées dans ce chapitre sont fondées sur les recommandations de la conférence de consensus sur la prise en charge du paludisme d’importation (2007) (http://www.sfmu.org/upload/consensus/cc_palu.pdf) et les recommandations du Haut Conseil de la santé publique pour la place de l’artésunate injectable dans le paludisme grave chez l’adulte et chez l’enfant (http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20130201_palugraveartesunate.pdf)

5 . 1 . 1 - Prise en charge d’un accès simple

Accès palustre à P. falciparum
En dehors de vomissements persistants qui imposent l’hospitalisation et le traitement par quinine intraveineuse, 24 mg/kg en trois perfusions lentes (sur 4 heures toutes les 8 heures) ou en perfusion continue sur 24 heures avec un relais per os possible dès que la prise orale est acceptée, le choix du protocole thérapeutique doit être guidé par l’efficacité théorique de la molécule et son risque de toxicité (rapport bénéfice/risque). Cinq produits sont actuellement d’utilisation courante, tous utilisables per os :

atovaquone-proguanil (Malarone® et ses génériques Biogaran EG, Mylan, Sandoz, Sigma-Tau, Teva, Zentiva) comprimés dosés à 250 mg/100 mg, chez un adulte et un enfant de plus de 40 kg (12 ans environ) : traitement sur 3 jours consécutifs (12 comprimés), 4 comprimés en une prise par jour avec un aliment riche en lipides. Il faut surveiller la survenue de vomissements en début de prise. La diminution de la parasitémie est assez lente avec cette association ;
artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®), comprimés dosés à 20 mg/120 mg pour un adulte et un enfant de plus de 35 kg : traitement sur 3 jours consécutifs (24 comprimés), six prises de 4 comprimés à H0, H8, H24, H36, H48 et H60, avec un aliment riche en lipides. Cette bithérapie, comprenant un dérivé de l’artémisinine d’action rapide, très efficace, est préconisée, en l’absence d’antécédents cardiaques, en particulier lorsque la parasitémie dépasse 1 %. Elle est disponible uniquement sur prescription hospitalière ;
dihydroartémisinine-pipéraquine (Eurartesim®), comprimés dosés à 320 mg/40 mg : traitement sur 3 jours consécutifs (9 à 12 comprimés), une prise de 3 comprimés par jour pour un adulte et un enfant de 35 kg à moins de 75 kg et de 4 comprimés lorsque le poids est entre 75 kg et 100 kg, sans aliments, au moins 3 heures après le dernier repas. Cette bithérapie, comprenant un dérivé de l’artémisinine d’action rapide, très efficace, est préconisée, en l’absence d’antécédents cardiaques, en particulier lorsque la parasitémie dépasse 1 %. Un allongement de l’espace QT est possible avec cette spécialité récemment commercialisée et justifie de sa contre-indication en cas d’allongement congénital de l’espace QTc et d’antécédents de cardiopathies ;
quinine (Quinimax®, Quinine Lafran®, Surquina®) : traitement sur 7 jours consécutifs (21 comprimés), per os, 24 mg/kg (quinine base) en trois prises par jour pendant 7 jours. La quinine per os ne présente aucun risque de complications mortelles ; elle provoque assez souvent des effets indésirables auditifs transitoires (acouphènes) ;
méfloquine (Lariam®), comprimés quadrisécables à 250 mg : traitement sur un seul jour (6 comprimés), 25 mg/kg répartis en trois prises espacées de 8 heures. La méfloquine présente un risque de complications neuropsychiatriques rares mais potentiellement sévères et entraîne souvent des effets secondaires modérés (cauchemars, nausées, vomissements, vertiges) ; elle est contre-indiquée en cas d’antécédents de troubles psychiatriques, même minimes ;
halofantrine (Halfan®), comprimés à 250 mg : traitement sur un seul jour (6 comprimés), 24 mg/kg en trois prises, espacées de 6 heures, à distance des repas. Une seconde cure, à demi-dose, est nécessaire 7 jours plus tard pour réduire les rechutes. L’halofantrine présente un risque de complications cardiaques parfois mortelles (troubles du rythme par allongement de l’espace QT) et nécessite donc une surveillance ECG.

En pratique, il faut :

adulte :

préférer l’atovaquone-proguanil ou une association médicamenteuse comportant un dérivé de l’artémisinine, l’artéméther-luméfantrine ou la dihydroartémisinine-pipéraquine, en première intention ;
la quinine ou la méfloquine en deuxième intention ;
n’utiliser l’halofantrine qu’avec la plus grande prudence (ECG obligatoire) ;

femme enceinte :
- seule la quinine est préconisée sans réserve parmi les cinq médicaments vus précédemment, bien que la méfloquine ne soit plus contre-indiquée et que l’atovaquone-proguanil soit utilisable en cas de nécessité ;
- l’artéméther-luméfantrine, déconseillée au premier trimestre de la grossesse, peut être prescrite aux deuxième et troisième trimestres ;
enfant :

en première intention : la méfloquine, l’atovaquone-proguanil (comprimés enfant dosés à 62,5 mg/25 mg ; de 5 kg à 8 kg de poids : 2 comprimés enfant ; de 9 kg à 10 kg : 3 comprimés enfant ; de 11 kg à 20 kg : 1 comprimé adulte ; de 21 kg à 30 kg : 2 comprimés adulte ; de 31 kg à 40 kg : 3 comprimés adulte) ou l’artéméther-luméfantrine (de 5 kg à 14 kg de poids : 1 comprimé par prise ; de 15 kg à 24 kg : 2 comprimés par prise ; de 25 kg à 34 kg : 3 comprimés par prise) ou la dihydroartémisinine-pipéraquine ;
en deuxième intention : la quinine ou l’halofantrine sont utilisables, le risque de complications cardiaques dues à l’halofantrine étant moindre chez l’enfant (sous réserve du respect des contre-indications et de la réalisation d’un ECG) et la forme suspension buvable à 2 % étant bien adaptée.

Le traitement ambulatoire d’un accès palustre non compliqué survenant chez un adulte peut se concevoir avec certaines précautions pour garantir une bonne prise en charge thérapeutique. Pour traiter un patient avec un accès palustre simple en ambulatoire, le médecin doit s’assurer de [tous les critères suivants doivent être vérifiés] :

l’absence de situation d’échec d’un premier traitement ;
l’absence de troubles digestifs (vomissements, diarrhée importante…) ;
l’absence des perturbations biologiques suivantes : parasitémie ≥ 2 %, plaquettes < 50 000/mm³, hémoglobine ≤ 10 g/dL, créatininémie ≥ 150 μmol/L ;
l’absence de facteur de risque associé (sujet physiologiquement âgé ou fragilisé par une pathologie sous-jacente, notamment cardiopathie, patient splénectomisé) ;
l’absence de grossesse ;
la garantie d’une bonne observance et d’une bonne compréhension des modalités du traitement (pas de déficit intellectuel ou de difficultés linguistiques…) ;
la garantie d’une délivrance immédiate du traitement à la pharmacie (enquête économique auprès du patient, disponibilité d’un stock d’antipaludiques dans les pharmacies de proximité) ;
la présence de proches au domicile ;
la résidence à proximité d’un établissement hospitalier (en particulier : contact médical identifié, numéro de téléphone fourni) ;
la possibilité d’une consultation de suivi à J3, J7 et J28 (à défaut, possibilité d’appel téléphonique pour s’enquérir d’une évolution favorable).

Il est en revanche recommandé d’hospitaliser de manière systématique les enfants et les femmes enceintes.

Accès palustre à P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. knowlesi
La chloroquine (Nivaquine®) garde sa place mais il convient d’être certain du diagnostic d’espèce. Dans le doute, il faut considérer le patient comme étant a priori infecté par P. falciparum.

Chez l’adulte, le traitement est la Nivaquine®, comprimé à 100 mg : 5 comprimés par jour pendant 5 jours ou 6 comprimés les premier et deuxième jours et 3 comprimés le troisième jour (soit environ 25 mg/kg de dose totale répartie sur 3 jours : 10 mg/kg les deux premiers jours, 5 mg/kg le troisième).

Chez le petit enfant, il faut préférer le sirop (25 mg par cuillère-mesure) : 10 mg/kg par jour pendant 2 jours, 5 mg/kg le troisième jour.

Les seules chimiorésistances connues à la chloroquine concernent P. vivax, en Asie du Sud-Est essentiellement.

Pour prévenir les accès de reviviscence à P. vivax ou P. ovale, il existe une molécule, la primaquine, active sur les formes hépatocytaires en dormance (hypnozoïtes). Ce médicament n’est pas commercialisé en France mais est disponible sur ATU nominative (obtenue à l’ANSM). Il est maintenant recommandé de prescrire la primaquine dès le premier accès, à la suite immédiate du traitement schizontocide érythrocytaire, après avoir éliminé un déficit en G6PD chez le patient.

5 . 1 . 2 - Prise en charge d’un accès grave

Les modalités de prise en charge d’un paludisme grave reposent sur les principes suivants :

identification des signes de gravité : face à un accès palustre (cliniquement suspecté ou déjà confirmé biologiquement), il est impératif de rechercher les critères de gravité exposés précédemment (cf. tableau 5.2) : tout paludisme grave doit être hospitalisé en urgence dans une unité de soins intensifs ou de réanimation ;
mise en route immédiate d’un traitement à base :
- d’artésunate par voie intraveineuse (Malacef®). Ce produit a une rapidité d’action supérieure à celle de la quinine et empêche la cytoadhérence. Il a montré une supériorité sur la quinine en termes de mortalité. Les flacons de 60 mg sont disponibles sur ATU nominative auprès des pharmacies hospitalières, à la posologie chez l’adulte et l’enfant de plus de 20 kg de 2,4 mg/kg à H0, H12 et H24, puis toutes les 24 heures en IV lente manuelle ou seringue électrique (la vitesse d’injection est de 3 mL par minute) pendant 7 jours ou jusqu’au relais par voie orale. Chez l’enfant de moins de 20 kg, la dose unitaire est de 3 mg/kg, selon un schéma identique à celui de l’adulte ;
- si le patient a reçu de la quinine IV depuis moins de 24 heures, un relais par artésunate est possible. Une anémie hémolytique retardée est fréquente ; elle ne remet pas en cause l’utilisation de l’artésunate ;
après au minimum 48 heures du traitement IV, un relais per os est possible dès que l’état du malade le permet par atovaquone-proguanil ou artéméther-luméfantrine ou dihydroartémisinine-pipéraquine, avec 3 jours de traitement. La durée totale de traitement doit être de 7 jours si l’artésunate est poursuivie ;
traitement symptomatique : en cas de défaillance viscérale, le traitement antiparasitaire devra être complété par des mesures de réanimation.

En cas de contre-indication ou d’indisponibilité de l’artésunate, la quinine intraveineuse
peut être administrée selon le schéma suivant :

dose de charge de 16,7 mg/kg de quinine base en 4 heures chez l’adulte ;
suivie d’un traitement d’entretien de 8 mg/kg toutes les 8 heures, en perfusion continue ou en perfusion de 4 heures dans du sérum glucosé. Une quininémie sera effectuée à 72 heures.

Chez l’enfant et la femme enceinte, les principes de prise en charge sont les mêmes, en tenant compte d’un risque plus élevé d’hypoglycémie. Les doses de charge chez l’enfant sont contre-indiquées.

5 . 2 - Prévention

5 . 2 . 1 - Prévention individuelle

Une prévention du paludisme est envisageable à l’échelle individuelle. Aucun moyen préventif n’assure à lui seul une protection totale. Pour être efficace, il convient donc d’insister sur la nécessité de l’observance simultanée d’une protection contre les piqûres de moustiques associée à la chimioprophylaxie médicamenteuse.

Lutte contre les piqûres de moustiques
À partir du coucher du soleil, c’est la première ligne de défense vis-à-vis du paludisme (cf. « Protection contre les arthropodes vecteurs ou nuisants », Partie II – Ectoparasitoses) :

à l’extérieur des habitations :

porter des vêtements longs le soir, si possible imprégnés d’insecticide ;
mettre des répulsifs sur les parties découvertes (produits à base de DEET 30 à 50 %, IR3535 20 à 35 % ou picaridine 20 à 30 %) ; attention au choix des produits chez l’enfant et la femme enceinte ;
utiliser des tortillons fumigènes ;

à l’intérieur des habitations :

installer des moustiquaires aux portes et aux fenêtres ;
et/ou dormir sous une moustiquaire imprégnée d’insecticide ;
à défaut de moustiquaire de lit (qui assure incontestablement la protection mécanique la plus efficace), on peut, si on dispose d’une climatisation, associer climatisation et insecticide.

Chimioprophylaxie médicamenteuse
Les recommandations de chimioprophylaxie prennent essentiellement en compte le risque d’infection par P. falciparum. Les recommandations s’adressent spécifiquement aux voyageurs, non aux résidents, sauf cas particuliers (femmes enceintes, transmission saisonnière ou très localisée). Elle doit donc être envisagée de manière systématique pour tout sujet se rendant en zone impaludée.

Il n’existe pas de schéma prophylactique idéal. Le choix de la chimioprophylaxie doit être discuté et adapté à chaque voyageur. Il dépend de la zone visitée (intensité de transmission et niveau de résistance aux antipaludiques), du sujet concerné (âge, femme enceinte, mode de vie, antécédents médicaux…), de la saison, des conditions de séjour, du type d’activité et du budget du voyageur. Par exemple, il n’y a pas de transmission du paludisme dans les grandes villes du Proche-Orient et du Moyen-Orient, du reste de l’Asie (excepté en Inde) et d’Amérique du Sud (excepté en Amazonie). Le paludisme ne se transmet habituellement pas au-dessus de 1 500 mètres d’altitude en Afrique et de 2 500 mètres en Amérique ou en Asie. Les recommandations prennent conjointement en compte d’une part le risque d’exposition à la maladie et, d’autre part, le risque d’effets indésirables des antipaludiques. Les recommandations sont susceptibles d’évoluer avec le temps.

Définition de terme à connaître

« Absence de transmission de paludisme » (anciennement Groupe 0 des documents français) : absence de transmission active du paludisme dans la région ou le pays considéré ; en conséquence, aucune chimioprophylaxie antipaludique n’est recommandée mais une protection personnelle antivectorielle (PPAV) peut cependant l’être si la région ou le pays considéré ne sont déclarés indemnes du paludisme que depuis moins de trois ans.
« Transmission localisée » : transmission limitée à certaines zones ou foyers définis.
« Transmission saisonnière » : transmission durant certaines périodes de l’année ; cette définition est indépendante de la notion d’intensité de la transmission et de la notion de résistance aux antipaludiques.
« Transmission sporadique » : transmission irrégulière.
« Risque de paludisme » : l’OMS définit des zones géographiques de forte transmission (> 1 cas déclaré pour 1 000 habitants par an) et des zones de faible transmission (0–1 cas déclaré pour 1 000 habitants par an) ; cette définition est difficile à traduire en termes de risque pour un voyageur de contracter le paludisme, car le risque effectif est aussi conditionné par d’autres facteurs (cf. supra) ; en conséquence, pour certaines situations, les termes de « risque élevé » et « risque faible », même s’ils comportent une part de subjectivité, sont utilisés.

Résistance aux antipaludiques
En France, les données épidémiologiques fournies par le Centre national de référence du paludisme permettent d’adapter la prophylaxie à la zone géographique visitée en fonction du niveau de résistance des isolats aux différents médicaments antipaludiques utilisés en chimioprophylaxie. La classification française définissait jusqu’en 2015 trois groupes de chimiorésistance aux antipaludiques avec, pour chacun, une recommandation de chimioprophylaxie. Dans un souci de cohérence avec les recommandations de l’OMS et des autres organismes internationaux de prévention et de lutte contre le paludisme, la répartition en trois groupes est supprimée et les chimioprophylaxies recommandées en fonction des résistances observées sont maintenant inscrites en toutes lettres pour chaque pays (cf. infra, BEH 2015). En l’absence de résistance à la chloroquine, il sera licite de l’utiliser ou, en cas de résistance faible, d’utiliser une association médicamenteuse contenant de la chloroquine. Dans les zones — de plus en plus nombreuses — avec des résistances à plusieurs antipaludiques dont la chloroquine, trois médicaments sont actuellement licites, l’association atovaquone-proguanil, la méfloquine et la doxycycline (se reporter au BEH pour la liste des pays et les posologies des médicaments).

Des recommandations officielles sont publiées et réactualisées chaque année dans le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (http://www.invs.sante.fr/Publications-et-outils/BEH-bulletin-epidemiologique-hebdomadaire). Elles doivent servir de référence pour la prescription d’une chimioprophylaxie individuelle.

Recommandations sanitaires pour les voyageurs pour l’année 2015 (BEH n° 21–22, 9 juin 2015) :(http://www.invs.sante.fr/beh/2015/reco/pdf/2015_reco.pdf)

5 . 2 . 2 - Prévention collective

La prévention collective du paludisme est difficile et, jusqu’à présent, les programmes d’éradication du paludisme à l’échelle mondiale avaient échoué. Le Rapport 2014 de l’OMS sur la situation du paludisme dans le monde est plutôt encourageant (http://apps.who.int/iris/handle/10665/160460).

La lutte antipaludique repose actuellement sur plusieurs axes :

une prévention de la transmission par l’utilisation généralisée de moustiquaires imprégnées dans toute la population, prioritairement chez les plus exposés (enfants et femmes enceintes) et par une prise en charge rapide et adaptée des accès palustres ;
le développement de nouvelles molécules et surtout le développement de combinaisons thérapeutiques reposant sur l’association d’un dérivé de l’artémisinine (molécule issue d’une plante, Artemisia annua, de la pharmacopée traditionnelle chinoise, d’activité très rapide mais avec résistances apparues depuis 2009, limitées à l'Asie du Sud-Est, dans le "grand bassin du Mékong") avec une ou plusieurs autres molécules (Artemisinine-based Combination Therapy, ACT) : sont déjà utilisées ou en développement les combinaisons artésunate-amodiaquine (Coarsucam®), artéméther-luméfantrine (Coartem®, Riamet®), dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin®, Eurartesim®)… Les programmes nationaux de lutte contre le paludisme de nombreux pays africains travaillent actuellement sur l’introduction de ces combinaisons thérapeutiques ;
la poursuite de la lutte antivectorielle au niveau des pays : contrôle des gîtes à moustiques, pulvérisation intradomiciliaire d’insecticide ;
la recherche d’un vaccin : le candidat vaccin contre P. falciparum RTS,S/AS01, le premier à avoir atteint une phase 3 d’essai clinique, la dernière avant une éventuelle mise sur le marché, a finalement une efficacité limitée : la protection n’atteint pas 50 % et, surtout, n’est pas stable dans le temps. Le RTS,S/AS01 est cependant en cours d’homologation auprès de l’Agence européenne des médicaments.

Il est difficile d’éradiquer le paludisme dans certaines régions où la transmission est très intense, mais on constate cependant que tous les pays qui ont réussi à élever leur niveau de vie ont fait reculer la maladie. La lutte contre le paludisme passe donc aussi par une lutte contre la pauvreté à l’échelle mondiale.

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