Il est long, difficile à mettre en Ĺ“uvre, réservé à des équipes spécialisées, dépendant du stade évolutif de la maladie et sous contrôle de l'OMS. De plus, des résistances au traitement existent.
En phase lymphaticosanguine, l'iséthionate de pentamidine (Pentacarinat®) est utilisé dans le cas d'une atteinte par T. b. gambiense, la suramine sodique (Germanine®) est utilisée pour T. b. rhodesiense.
En phase neurologique, deux médicaments sont classiquement employés : le difluorométhyl-ornithine, ou DFMO ou éflornithine (Ornidyl®), et le mélarsoprol (Arsobal®), à la toxicité considérable — environ 5 % d'encéphalopathies arsenicales, le plus souvent mortelles. La combinaison de l'éflornithine et d'un médicament utilisé pour la maladie de Chagas, le nifurtimox (Lampit®), connue sous le nom de NECT (Nifurtimox-Eflornithine Combination Therapy), constitue aujourd'hui le traitement de première ligne recommandé par l'OMS pour l'infection à T. b. gambiense. La maladie à T. b. rhodesiense ne peut bénéficier que du mélarsoprol, l'éflornithine étant peu actif et mal évalué dans ce cas.
La lutte contre les vecteurs utilise des pièges et des écrans de couleur bien choisie (bleue, noire) (figure 8.6), imprégnés d'insecticides photostables (pyréthrinoïdes).
Le dépistage et le traitement des sujets atteints limitent le réservoir à T. b. gambiense. L'existence d'un réservoir animal sauvage limite l'efficacité des programmes de lutte contre T. b. rhodesiense.
Des approches vaccinales, utilisant des antigènes constants de trypanosomes, sont en cours d'étude.