1 - Différentes approches d’évaluation de l’efficacité d’une modalité thérapeutique

Les essais thérapeutiques ont pour but d’évaluer l’efficacité d’un médicament, d’une technique chirurgicale ou non médicamenteuse. Après les études toxicologiques faites sur l’animal, le médicament doit passer par quatre phases d’essais conduits chez des sujets volontaires, sains ou malades :
– l’essai de phase I a pour but de réaliser des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains dans des laboratoires ayant l’autorisation pour ce type de recherche ;
– les essais de phase II ont pour mission de déterminer les modalités optimales d’administration (voie d’administration, posologie) et sont conduits chez des malades souvent en groupes parallèles se distinguant par la dose administrée ou les modalités d’administration ;
– les essais de phase III permettent de confirmer l’efficacité du médicament sur un grand nombre de sujets malades et sa tolérance. C’est à l’issue de ces essais que les autorités sanitaires délivreront l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ;
– les essais de phase IV (succédant à la mise sur le marché) permettent d’étudier les effets et la tolérance à long terme.
Dans l’idéal, les essais thérapeutiques de phase III doivent être prospectifs, comparatifs, randomisés et en double insu, produisant ainsi le niveau de preuve le plus élevé.
Un essai est comparatif lorsqu’il inclut deux groupes de malades, l’un recevant le traitement et l’autre non, afin de juger objectivement de ses effets. Le traitement à l’étude peut être comparé au meilleur traitement connu (de référence) de la pathologie ou à un placebo. La comparaison d’un traitement à un placebo permet d’examiner la composante de son activité liée au principe pharmacologique du médicament, et d’évaluer objectivement ses effets indésirables. La randomisation, procédé qui consiste à s’en remettre au hasard pour attribuer à chaque patient un des traitements étudiés, permet de constituer des groupes comparables et d’appliquer aux essais thérapeutiques les théories et modèles statistiques. Tout le bénéfice apporté par la randomisation initiale sur la comparabilité des groupes peut être perdu au fil de l’étude par des différences de prise en charge des patients ou d’appréciation de l’évolution de leur état selon le traitement qu’ils reçoivent. Ceci peut être limité en masquant au patient et à l’investigateur la nature réelle du traitement administré, ce qui correspond à la méthode en double insu. Les études en simple aveugle (seul l’investigateur connaît la nature du traitement) et les études ouvertes (malade et investigateur connaissent le traitement pris) ont une mauvaise validité interne du fait d’un biais de suivi et d’évaluation. Il en est de même des études cas-témoin et des études rétrospectives qui offrent des niveaux de preuve inférieurs.
Les plans expérimentaux en groupes parallèles sont les plus adaptés. Chaque malade inclus reçoit un seul des traitements comparés. Les essais croisés (cross over) ou les plans en carré latin consistent à administrer successivement à chaque malade plusieurs des traitements comparés. Cette méthode sous-entend que le malade revient à son état initial au début de chaque période thérapeutique. D’autre part, elle ne peut s’appliquer qu’à des maladies stables ou cycliques, d’intensité constante