• Pré-requis et Objectifs
• Cours
  • Contenu
    • 1 - Le gène CFTR et ses mutations
    • 2 - Les classes de mutations
    • 3 - Les relations génotype/phénotype
    • 4 - Apport de la connaissance du gène au diagnostic de la mucoviscidose
      • 4.1 - Diagnostic moléculaire
      • 4.2 - Dépistage néonatal
    • 5 - Le conseil génétique
      • 5.1 - Prise en charge des couples à risque de 1/4
      • 5.2 - Prise en charge des couples à risque de ½
      • 5.3 - Couples à risque a priori de 1/120
    • 6 - Le diagnostic de mucoviscidose au cours de la grossesse
    • 7 - La prise en charge des couples confrontés à un problème de stérilité par absence de canaux déférents
    • 8 - Les pathologies associées à des dysfonctionnements de la protéine CFTR (CFTR-RD)
    • 9 - Les espoirs thérapeutiques
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3  -  Les relations génotype/phénotype

La découverte des mutations du gène CFTR a, depuis 20 ans, ouvert un champ nouveau de recherche qui nous permet de mieux comprendre les relations entre le génotype et le phénotype, et par là même, de mieux comprendre l’influence respective de la génétique et de l’environnement sur la variabilité de l’expression clinique observée chez les patients atteints de mucoviscidose (18).

Selon leur impact sur la fonction de la protéine, on considère de façon un peu schématique que les mutations peuvent être classées en « mutations sévères » où l’on range les mutations de classe 1, 2 et 3, ou en « mutations peu sévères » où l’on retrouve les mutations de classe 4 et 5 (19).

Les mutations dites sévères sont associées, sur le plan phénotypique, à une insuffisance pancréatique et à une atteinte pulmonaire qui débute dans l’enfance. Ce sont les formes de présentation classique de la maladie et les patients homozygotes F508del en sont les exemples les plus fréquemment rencontrés (20).

En revanche, l’association d’une mutation que l’on qualifie de peu sévère et d’une mutation sévère, ou l’association de deux mutations peu sévères conduit en règle générale à une fonction pancréatique exocrine conservée que l’on nomme suffisance pancréatique et à une colonisation pulmonaire plus tardive par le Pseudomonas aeruginosa. Cette forme d’expression clinique plus modérée se traduit pour ces patients par une espérance de vie d’environ 50 ans alors qu’elle se situe aujourd’hui autour de 30 ans pour les formes sévères qui sont, dans leur grande majorité, représentées par des patients porteurs à l’état homozygote de la mutation F508del (21).

Ces données sont établies à partir de larges cohortes de patients (généralement issues des registres de mucoviscidose), si elles sont parfaitement vérifiées statistiquement, il n’en demeure pas moins que l’on peut observer une grande variabilité à l’échelle individuelle. Ainsi, un patient donné porteur de deux mutations sévères peut parfaitement présenter un phénotype relativement « peu sévère » pendant de nombreuses années et, à l’inverse, la présence d’une mutation qualifiée a priori de « peu sévère » chez un patient peut parfois s’accompagner d’une évolution rapide vers l’insuffisance respiratoire terminale. Ces données de corrélation génotype/phénotype doivent être maniées avec prudence car, si elles sont globalement vraies lorsque l’on analyse un groupe de patients, elles doivent être utilisées avec la plus grande précaution à l’échelle individuelle.

Au-delà des mutations portées par le patient, la variabilité de l’expression de la maladie est aussi largement influencée par des facteurs d’environnement (tabagisme, pollution, facteurs socio-économiques, compliance au traitement, ...) et par d’autres facteurs génétiques que l’on appelle des gènes modificateurs (gènes impliqués dans la réponse immunitaire, dans l’inflammation, …) (22).