2  -  Physiopathologie


Le diabète de type 1 (DT1) est caractérisé par une carence absolue en insuline, due à la destruction des cellules bêtapancréatiques dont le mécanisme habituel est l’auto-immunité.

L’ancienne définition fondée sur des critères cliniques (diabète insulinodépendant, ou DID) n’est pas opératoire car certaines formes cliniques n’exigent pas un traitement par l’insuline. Ainsi, le prédiabète de type 1, la phase de rémission et le diabète de type 1 lent, ou LADA (latent autoimmune diabetes in adult) sont d’authentiques diabètes de type 1 non « insulinodépendants ».

On distingue dans la classification de l’American Diabetes Association, qui fait référence, deux sous-types :

  • le diabète de type 1 auto-immun, le plus fréquent (il représente plus de 90 % des cas en Europe), incluant le type 1 lent ou LADA ;
  • le diabète de type 1 idiopathique (caractérisé par l’absence d’auto-anticorps). Il s’agit d’un cadre nosologique mal défini, incluant les diabètes cétosiques du sujet noir originaire d’Afrique subsaharienne et les diabètes suraigus japonais.

2 . 1  -  Prédisposition génétique

La prédisposition génétique est toujours présente (tableau 13.II), même si dans 85 % des cas il n’existe pas d’antécédents familiaux de diabète de type 1.

Les principaux gènes de prédisposition appartiennent au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ; il s’agit de différents antigènes de classe 2 appelés HLA (human leukocyte antigen) : HLA-DR3, – DR4, – DQB1*0201 et DQB1*0302.

Il existe aussi des HLA protecteurs : – DR2, – DQ, – W1-2, – DQB1*0602.

En fait, il semble que la prédisposition au diabète de type 1 soit oligogénique, avec au moins une vingtaine de loci identifiés. Outre les gènes du CMH impliqués dans la prédisposition au diabète de type 1, il existe :

  • des éléments variables au sein du gène de l’insuline, les VNTR (variable number tandem repeat), qui peuvent être responsables d’une sous-expression de l’insuline au niveau des cellules épithéliales thymiques ;
  • le gène codant la molécule CTLA-4, récepteur lié au phénomène d’immunomodulation des lymphocytes T ;
  • et le PTP-N22, codant une tyrosine phosphatase qui module l’activation du récepteur T et dont le lien avec cette mutation est retrouvé pour beaucoup de maladies auto-immunes.
Tableau 13.II. Risques de diabète de type 1 en France
   Risque dans la population générale

   Apparenté de 1er degré

   Deux parents diabétiques

   Apparenté de 1er degré avec identité HLA

   Apparenté de 1er degré avec identité HLA et HLA-DR3 ou DR4 

   Jumeaux

   Jumeaux + HLA-DR3 ou DR4		  0,4 %

    5 %

  30 %

  12 % 

  16 %

  50 %

  70 %

2 . 2  -  Facteurs environnementaux

Leur existence est suggérée par le fait que 50 % des paires de jumeaux sont non concordants pour le diabète de type 1 et que l’incidence du diabète de type 1 augmente à une vitesse plus rapide que celle d’une pathologie qui serait causée par une éventuelle sélection génique.

De nombreux virus ont été incriminés (coxsackies, cytomégalovirus [CMV], virus de la rubéole, des oreillons) sans preuve formelle, d’autant que chez l’animal à risque de diabète certains virus peuvent être protecteurs.

Quelques substances alimentaires (introduction trop précoce des protéines du lait de vache) ou toxiques ont aussi été suspectées, mais là encore la preuve directe de leur implication dans le diabète commun manque.

Il ne faut pas confondre ces facteurs environnementaux avec les facteurs précipitants du diagnostic (grippe, stress, etc.).

Une théorie hygiéniste voudrait enfin que notre environnement trop propre, trop protégé par les mesures d’hygiène et les vaccinations, empêche un développement normal du système immunitaire et favorise l’émergence de l’atopie et des maladies auto-immunes, dont le diabète.

2 . 3  -  Processus auto-immun

Les principaux auto-antigènes ciblés par la réponse immune sont :

  • l’insuline et la pro-insuline ;
  • la GAD (décarboxylase de l’acide glutamique) ;
  • IA2 (islet antigen number 2, apparenté à une tyrosine phosphatase).


Il existe des arguments pour suggérer que l’insuline puisse être le premier antigène (souris pro-insuline 2 knock out [ko], premier anticorps à survenir dans certaines études). Un nouvel auto-anticorps a été identifié. Il s’agit de la molécule Zn T-8 ou Slc30A8. Ce transporteur contrôle les mouvements du zinc, cation dont on connaît par ailleurs l’activité sur la stabilisation de la molécule d’insuline. Les anticorps dirigés contre Zn T-8 sont retrouvés dans 60 à 80 % des cas de diabète de type 1, contre seulement 2 % chez les contrôles et 3 % dans le diabète de type 2. De surcroît, cette immunoréactivité est retrouvée chez environ un quart des patients souffrant de diabète de type 1, par ailleurs négatifs pour les auto-anticorps traditionnels.

La lésion pancréatique est l’insulite (inflammation de l’îlot de Langerhans), siège de la destruction des cellules bêta par les lymphocytes cytotoxiques (le diabète de type 1 est considéré comme une maladie à médiation cellulaire faisant intervenir le lymphocyte T), mais aussi par les cytokines macrophagiques.

Au moins l’un des auto-anticorps témoins circulants suivants est détectable dans 95 % des cas au diagnostic (+++) :

  • les anticorps anti-îlots (ICA) ;
  • les anticorps anti-GAD ;
  • les anticorps anti-IA2 ;
  • les anticorps anti-insuline.


Les auto-anticorps anti-insuline sont surtout observés chez les sujets âgés de moins de 15 ans. Les anticorps anti-GAD s’observent à tout âge et persistent pendant toute la durée de l’évolution.

Nous manquons de moyens standardisables et fiables pour explorer la réaction immune cellulaire dirigée contre des peptides insulaires.

La destruction des cellules bêta est un processus étalé dans le temps, avant et après l’apparition du diabète (cf. infra).

La fréquence des autres maladies auto-immunes associées (10 à 15 %) et/ou des anticorps spécifiques d’organes (30 %) fait entrer le DT1 dans le cadre des syndromes polyendocriniens auto-immuns (APS1 et APS2).

Les modèles animaux auto-immuns spontanés ont été riches d’enseignements sur les mécanismes auto-immuns impliqués (rôle du thymus, des cellules T régulatrices, etc.), mais ils ont été décevants pour le choix de futures thérapeutiques curatrices. Il y a tout lieu de penser qu’ils ne peuvent pas résumer la totalité des mécanismes impliqués dans le diabète humain, d’autant plus que ceux-ci pourraient varier d’un patient à l’autre

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