L’acquisition se fait très tôt dans l’enfance et donne lieu à une primo-infection asymptomatique où l’infection est contrôlée par le système immunitaire. Une partie des levures va rester dormante, probablement dans les macrophages alvéolaires ou dans les ganglions, ce qui leur permet de persister pendant des années (jusqu’à une trentaine d’années). À la faveur d’une immunosuppression (infection par le VIH, corticothérapie, traitement immunosuppresseur), les levures vont se développer à partir du gîte principal (poumon), disséminer par voie hématogène (fongémie) et entraîner les principaux signes cliniques de la maladie avec un tropisme particulier pour le système nerveux central. Ainsi, l’atteinte clinique la plus fréquente est une méningoencéphalite, ayant la particularité d’entraîner peu d’inflammation et donc d’être d’apparition très progressive (évolution sur plusieurs semaines) et paucisymptomatique au stade initial.
Les patients infectés par le VIH dont les CD4 sont inférieurs à 100/mm3 sont les plus à risque. Dans les pays ayant accès aux traitements antirétroviraux hautement actifs, le nombre de cryptococcoses liées au VIH a considérablement diminué, faisant diminuer significativement le nombre global de cryptococcoses. Cependant, l’incidence chez les patients immunodéprimés non-VIH (transplantations, hémopathies, traitements immunosuppresseurs) est en augmentation.