• Pré-requis et Objectifs
• Cours
  • Contenu
    • 1 - Document 1 : Description de la réponse inflammatoire
      • 1.1 - Phase d'initiation
        • 1 . 1 . 1 - Cause traumatique
        • 1 . 1 . 2 - Cause Infectieuse
      • 1.2 - Phase d'amplification
        • 1 . 2 . 1 - Afflux des cellules
        • 1 . 2 . 2 - Activation des cellules
        • 1 . 2 . 3 - Les médiateurs préformés
        • 1 . 2 . 4 - Les médiateurs néoformés
      • 1.3 - Phase de réparation
        • 1 . 3 . 1 - Résolution totale
        • 1 . 3 . 2 - Résolution partielle
    • 2 - Document 2 : Mécanismes à l'origine des signes clinico-biologiques de la réaction inflammatoire
      • 2.1 - Signes cliniques
      • 2.2 - Signes biologiques
        • 2 . 2 . 1 - Hémogramme
        • 2 . 2 . 2 - Vitesse de sédimentation (VS)
        • 2 . 2 . 3 - Electrophorèse des protéines sériques
        • 2 . 2 . 4 - Dosage des protéines de l'inflammation ou "profil protéique"
        • 2 . 2 . 5 - Autres marqueurs de l'inflammation
    • 3 - Document 3 : Conduite à tenir devant un syndrome inflammatoire et/ou une vs élevée inexpliquée. Conduite à tenir devant un syndrome inflammatoire
      • 3.1 - Infection
      • 3.2 - Maladie de système
      • 3.3 - Cancer
      • 3.4 - Pathologie thrombo-embolique
      • 3.5 - Conduite à tenir devant une vs élevée inexpliquée
    • 4 - Document 4 : Points d'impacts sur les thérapeutiques anti-inflammatoires
      • 4.1 - Effets multiples : les glucocorticoïdes
      • 4.2 - Effets cibles sur les cytokines
      • 4.3 - Effets cibles sur les médiateurs lipidiques
      • 4.4 - Effets cibles sur les chémokines et les molécules d'adhérence
      • 4.5 - Actions cibles sur les lymphocytes CD4+
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1 . 2 . 4  -  Les médiateurs néoformés

1.2.4.1. Les chémokines et les cytokines

Ces médiateurs jouent un rôle important à chacune des étapes de la réponse inflammatoire (initiation, amplification, entretien ou résolution, réparation). Certaines caractéristiques de ces médiateurs permettent de mieux situer leur implication dans la réponse inflammatoire :

• Les cellules inflammatoires sont à la fois des émetteurs et des récepteurs de signaux dépendant des chémokines et de cytokines. Pour une cellule donnée, une boucle autocrine d'activation peut s'ajouter aux effets paracrines des médiateurs libérés par les cellules du voisinage recrutées et activées.
• Les capacités de pléïotropisme, de redondance, d'actions en cascade expliquent les multiples effets de ces médiateurs. Ils sont capables d'agir sur la croissance, la différenciation, la migration et l'activation des cellules inflammatoires. Ces effets peuvent s'exercer à proximité du foyer d'induction (action autocrine ou paracrine : réaction inflammatoire locale) ou à distance (fièvre, production hépatique des protéines de la phase aiguë de la réponse inflammatoire, réactions systématiques).

Figure 4 : Cytokines et réponse inflammatoire

1.2.4.1.1. Effets pro-inflammatoires

Certains de ces médiateurs favorisent l'entretien ou l'amplification du processus inflammatoire. Il s'agit surtout de l'IL-1, l'IL-6 et du TNF alpha. Lors d'une agression, les cytokines pro-inflammatoires mobilisent les moyens de défense. Le réseau des cytokines est en connexion avec d'autres systèmes de communication impliqués dans les phénomènes d'adaptation (interdépendance des systèmes neuro-immuno-endocriniens). De multiples signes clinico-biologiques observés lors d'un syndrome inflammatoire sont la conséquence des effets des cytokines sur le système nerveux (fièvre, somnolence, anorexie), sur le foie (production des protéines de l'inflammation), sur la moelle osseuse (hyperleucocytose), sur les vaisseaux (margination, diapédèse, activation des cellules recrutées), sur le muscle (cachexie) sur la production des protéases (synthèse accrue de MMPs). Un excès de production de cytokines telles que le TNF alpha peut entraîner une réaction inflammatoire systémique à l'exemple du choc septique des septicémies à gram négatif.

Figure 5 : Cytokines et réponse inflammatoire

1.2.4.1.2. Effets anti-inflammatoires

L'IL10, le TGF-b, l'IL-1-RA sont des exemples de cytokines anti-inflammatoires. Différents mécanismes permettent de limiter l'induction, l'entretien ou l'amplification d'une réponse inflammatoire :

• Cytokines antagonistes des cytokines pro-inflammatoires (exemples du TGFb et de l'IL10).
• Cytokines "compétitrices" qui bloquent le récepteur de cytokines pro-inflammatoires (exemple de l'IL-1 RA).
• Récepteur soluble de cytokine qui fixe la cytokine avant que celle-ci se lie à son récepteur membranaire (exemple du récepteur soluble du TNF).
• Anticorps anticytokine pro-inflammatoire (exemple de l'anticorps anti-TNF).
  Les cytokines contrôlent la réponse inflammatoire1. Tout dérèglement de cet équilibre peut favoriser le développement de processus délétères.

1.2.4.2. Les médiateurs lipidiques

Le PAF-acether et les éicosanoïdes (prostaglandines et leucotriènes) sont synthétisés à partir des phospholipides membranaires sous l'action d'enzymes (phospholipase A2 ; voie cyclo-oxygénase des prostaglandines et des thromboxanes, voie lipo-oxygénase des leucotriènes). Leur synthèse peut être induite par différents processus d'activation membranaire (" pontage "d'immunoglobulines de surface et dégranulation, activation des récepteurs de cytokines, action membranaire des protéines cationiques…). Ces médiateurs sont actifs sur un grand nombre de cellules impliquées dans la réponse inflammatoire. Ce sont de puissants facteurs spasmogènes (broncho-constriction) et vasoactifs (vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire) qui favorisent, en outre, la sécrétion de mucus, notamment dans l'asthme. Ils agissent aussi comme des facteurs chimiotactiques capables de préactiver les cellules pour les rendre plus sensibles à l'action d'autres médiateurs.

1.2.4.3. Les radicaux libres oxygénés et nitrés

1.2.4.3.1. Les principaux systèmes enzymatiques
Dans les mécanismes de défense dirigés contre les micro-organismes, trois systèmes enzymatiques dépendant de l'oxygène ont été décrits :
• Le système NADPH-Oxydase
Il permet aux neutrophiles et aux éosinophiles de générer des dérivés réactifs de l'oxygène comme l'anion superoxyde, l'eau oxygénée, le radical hydroxyl, le singulet d'oxygène.
• Le système peroxydase (Myéloperoxydase ou MPO des neutrophiles, peroxydase spécifique de l'éosinophile ou EPO) En présence d'éléments chimiques au caractère électronégatif et oxydant (iode, brome, chlore), ces enzymes agissent sur le peroxyde d'hydrogène (H202) puis se convertit en dérivés toxiques tels que l'acide hypochloreux.
• La voie de la NO synthase inductible par les cytokines pro-inflammatoires La formation de dérivés oxydés de l'azote aboutit à la production de monoxyde d'azote (NO) qui est toxique pour les micro-organismes.

1.2.4.3.2. Propriétés des radicaux libres
Ces radicaux libres et les molécules à potentialité oxydante sont agressifs vis à vis de l'agent infectieux (bactéricidie, Cf. granulomatose septique chronique lors de déficits en NADPH oxydase). En dehors du contexte infectieux, ils peuvent être agressifs pour la cellule (stress oxydatif) et les tissus par toxicité directe ou indirecte en activant d'autres systèmes (synthèse de médiateurs lipidiques, activation de la voie NFKB et production de cytokines IL-1, TNF alpha). Différents systèmes de défense anti-oxydants sont donc indispensables à la survie des cellules et au maintien de l'intégrité des composants tissulaires (Superoxyde Dismutase ou SOD, système glutathion, catalase, rôle protecteur de la protéine Bcl2…).