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Tout patient suspect de MM doit avoir un bilan radiologique osseux, la radiologie conventionnelle restant la référence. Le bilan comprend des clichés du crâne, rachis complet, bassin, thorax et grils costaux, humérus et fémurs. Une douleur osseuse brutale justifiera à tout moment la réalisation d'une nouvelle radiographie sur le site douloureux. Il n'est pas indiqué d'effectuer de scintigraphie osseuse. En revanche, l'Imagerie en Résonance Magnétique nucléaire (IRM) peut être utile. La plupart des équipes la réservent à deux situations :
L'IRM précise au mieux l'état du mur postérieur de la vertèbre, l'existence d'une épidurite, l'état du cordon médullaire… Moins fréquemment, il peut exister une indication d'examen tomodensitométrique osseux. Le bilan radiologique osseux sera répété lors du suivi, généralement à un rythme annuel.
Les signes radiologiques essentiels sont l'ostéoporose (ostéopénie), les lésions ostéolytiques (géodes ou lacunes) et les fractures. Ces anomalies sont souvent associées mais il est des cas où l'ostéoporose seule existe, difficile à différencier d'une ostéoporose commune. 10 à 20 % des patients n'ont pas de lésions osseuses en radiologie standard. Chez ces patients, l'IRM mettra en évidence des lésions myélomateuses dans 50 % des cas, définissant un groupe de patients dont la progression se fera plus rapidement vers un stade plus avancé. Certains patients présentent des lésions osseuses radiologiques qui sont cliniquement asymptomatiques.
L'ostéolyse peut toucher tout le squelette mais prédomine là où l'hématopoïèse est plus active, notamment le rachis, les côtes, le sternum, le crâne et les extrémités proximales des fémurs et humérus. Au rachis, l'aspect est volontiers celui d'un tassement en galette. Sur les os longs, courts et plats, on retrouve, avec ou sans fracture, les géodes dites à l'emporte-pièce (c'est-à-dire sans liseré de condensation périphérique).
D'une façon plus générale, l'étendue des lésions osseuses est un facteur pronostique, pris en compte dans la classification pronostique de Durie et Salmon. La reminéralisation sous traitement des lésions osseuses spécifiques est très rare, y compris chez les patients répondeurs au traitement.