Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes.
L'allèle muté responsable de la maladie est dominant sur l'allèle ‘sauvage’: la maladie s'exprime chez les hétérozygotes.
En pathologie humaine, les situations où l'on observe des homozygotes pour des allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont très rares; cette situation peut conduire à un phénotype identique ou plus sévère.
Un allèle morbide peut s’exprimer par des signes cliniques différents d'un individu à l'autre. C’est le cas, par exemple, de la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier chez les membres d'une même famille.
Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents non porteurs de la mutation.
Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation de novo ou néomutation. Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation, on retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD. Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée; c'est le cas, par exemple, de l'achondroplasie (80%), de la NF1 (50%) et de la maladie de Marfan (50%). Ces néomutations sont favorisées par l’âge paternel élevé.
Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de gamètes, certains étant porteurs de l’allèle muté, d'autres de l’allèle sauvage.
Le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa descendance. Si cette mutation est absente de ses cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas du tout chez lui.
Ce concept est d'une grande importance pour le conseil génétique puisqu'il signifie que des personnes, non porteuses en apparence de la mutation, peuvent avoir plusieurs enfants atteints.
Le mosaïcisme germinal a été décrit dans diverses affections dominantes (ex: la NF1 ou l’ostéogénèse imparfaite) ou liées au chromosome X (ex: la dystrophie musculaire de Duchenne).
Un seul allèle fonctionne sur les deux, mais la quantité de protéine est insuffisante pour assurer une fonction normale.
Exemple : dans l'hypercholestérolémie familiale, la présence de la moitié des récepteurs LDL ne suffit pas pour obtenir un taux circulant normal de LDL cholestérol.
Dans ce type de mutation, la protéine issue de l'allèle muté fonctionne différemment de la protéine physiologique. Cette fonction peut être amplifiée, dérégulée, toxique pour la cellule ou encore complètement nouvelle.
Dans ce type de mutation, le produit de l'allèle muté interfère avec la fonction de la protéine normale.
C'est par exemple le cas dans l'ostéogenèse imparfaite où la formation du collagène de type I qui est une protéine multimèrique (assemblage de 3 molécules) est fragilisée par la présence d'une molécule anormale.
