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Le plus souvent aucune cause n'est trouvée.
Une faible proportion (inférieure à 5 %) rentre dans le cadre de syndromes génétiques de prédisposition : mutation germinale de Rb, syndrome de Li-Fraumeni (mutation germinale de p53), anomalies chromosomiques (trisomie 21, syndrome de Klinefelter…), anomalies du développement : syndrome de Wiedemann-Beckwith (néphroblastome et hépatoblastome), neurofibromatoses de type 1 ou 2, néoplasie endocrinienne multiple…
Les facteurs environnementaux sont rarement impliqués (irradiations ou traitement par Distilbène® chez la femme enceinte, le virus EBV pour le lymphome de Burkitt, le virus VHB pour le carcinome hépatocellulaire ou le VIH dans certains lymphomes).