• Pré-requis et Objectifs
• Cours
  • Contenu
    • 1 - Présentation
    • 2 - La maladie génétique "complexe" est plus complexe que prévu
    • 3 - Quand évoquer une maladie génétique "complexe" ?
      • 3.1 - La maladie présente un déterminisme génétique
        • 3 . 1 . 1 - La notion d'agrégation familiale
        • 3 . 1 . 2 - La concordance des jumeaux
        • 3 . 1 . 3 - L'existence d'ethnies à risque
        • 3 . 1 . 4 - L'existence de modèles animaux
      • 3.2 - Le mode de transmission ne répondant à aucun des schémas de transmission de maladie monogénique ou mitochondriale, la maladie est dite "complexe"
    • 4 - Maladie génétique "complexe" et phénotype quantitatif continu
    • 5 - Ou s'arrête la variabilité interindividuelle et où commence la maladie multifactorielle, la maladie génétique "complexe" ?
      • 5.1 - Définition arbitraire et mathématique des états "normaux" et "pathologiques"
      • 5.2 - Les caractères multifactoriels avec effet de seuil
      • 5.3 - Définition de la limite pathologique par la survenue de comorbidités
      • 5.4 - La notion de seuil et l'agrégation familiale
    • 6 - Quleques exemples de maladies génétiques "complexes"
    • 7 - L'identification des facteurs génétiques multiplesimpliqués dans une maladie génétique "complexe"
      • 7.1 - La stratégie gène candidat
      • 7.2 - L'approche génome entier (Genome Wide Scan)
      • 7.3 - L'approche "Genome Wide Association Study" (GWAS)
      • 7.4 - Le "Whole Exome Sequencing"
    • 8 - En finir avec l'héritabilité manquante ?
    • 9 - Conclusions
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• Annexes

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2  -  La maladie génétique "complexe" est plus complexe que prévu

On est amené à penser que certaines maladies génétiques "complexes" présenteraient une part imputable à la génétique (héritabilité) plus importante que d'autres. Ceci est certainement une réalité mais les choses s'avèrent encore plus complexes puisque pour une même entité clinique les parts respectives de "génétique" et d'"environnemental" sont variables d'un patient à un autre.

Cette notion transparaît bien pour l'obésité qui est reconnue comme une entité clinique et une maladie génétique "complexe" dont les déterminants génétiques peuvent être multiples et dont au moins une partie de la composante "environnementale" est identifiable sous la forme du mode de vie (activité physique, sédentarité, stress...), du type d'alimentation et du comportement vis à vis de la nourriture (dans la mesure où ce comportement n'est pas déterminé par des facteurs génétiques). Il apparaît que les contributions génétiques et environnementales dans le déterminisme de l'obésité sont très variables d'un patient à l'autre, allant du "tout génétique" avec des formes monogéniques d'obésité à transmission autosomique récessive (mutations du gène de la leptine LEP OMIM164160, du récepteur de la leptine LEPR OMIM601007, de la pro-opiomélanocortine POMC OMIM176830, de la proprotéine convertase1 PCSK1 OMIM162150) à transmission autosomique dominante (mutations du gène codant le récepteur 4 aux mélanocortines MC4R OMIM155541) aux formes d'obésité purement environnementales en passant par des formes monogéniques à pénétrance variable et bien sûr les obésités polygéniques qui représentent les formes génétiques "complexes" de la maladie.

Figure 3 : Obésité : maladie génétique "complexe"