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Au terme de l’examen histopathologique conventionnel, complété par l’utilisation de techniques complémentaires (colorations spéciales à la recherche de mucus, immunohistochimie, etc.), certains carcinomes ne présentent aucun signe morphologique ou fonctionnel permettant de reconnaître une différenciation particulière. Ils sont dénommés carcinomes indifférenciés.
Le problème est parfois même de déterminer que le cancer est bien d’origine épithéliale, et ainsi d’éliminer un autre type de cancer, qui pourrait bénéficier d’un traitement spécifique : lymphome, tumeur germinale, ou autre type de cancer.
Ce diagnostic repose le plus souvent sur une technique immunohistochimique détectant des antigènes exprimés par des cellules épithéliales (cytokératines, par exemple) et non des antigènes exprimés par les autres lignées.