2 . 5  -  Diagnostic

1. Diagnostic de la surcharge en fer

L’augmentation de la saturation de la transferrine est le test le plus sensible.

Cependant, ce test ne permet pas de quantifier l’importance de la surcharge. Il se produit d’importantes variations circadiennes (maximum le matin), ainsi que d’un jour à l’autre.

Un taux inférieur à 45 % permet d’écarter le diagnostic presque à 100 %. Si le coefficient de saturation de la transferrine est supérieur à 45 %, il faut confirmer sur un deuxième dosage la surcharge en fer.

La ferritinémie est proportionnelle au stock martial de l’organisme. Toutefois, il existe de nombreuses causes d’augmentation de la ferritinémie autres que l’hémochromatose (cf. diagnostic différentiel).

2. Diagnostic d’hémochromatose génétique

La présence de la mutation C282Y du gène HFE à l’état homozygote permet de confirmer le diagnostic d’hémochromatose génétique. Cette recherche se fait sur du sang total. Sa prescription doit suivre les règles de tout test génétique et notamment celle d’un conseil génétique au cours duquel sera recueilli le consentement écrit du malade.

a. Évaluation du retentissement viscéral chez une personne ayant une mutation C282Y à l’état homozygote

Au stade 0, sans symptôme, avec un coefficient de saturation de la transferrine inférieur à 45 % et une ferritinémie normale : aucun examen complémentaire ni de traitement n’est initialement justifié. Tous les 3 ans, interrogatoire, examen clinique, ferritinémie, coefficient de saturation de la transferrine permettent d’évaluer la progression de la surcharge en fer et ses conséquences.

Au stade 1, sans symptôme, avec un coefficient de saturation supérieur à 45 % mais une ferritinémie toujours normale : pas d’examen complémentaire, pas de traitement, et de façon plus rapprochée, chaque année, interrogatoire, examen clinique, ferritinémie, coefficient de saturation de la transferrine.

Au stade 2, sans symptômes, avec coefficient de saturation supérieur à 45 % et hyperferritinémie ainsi que pour les stades 3 et 4 avec expression clinique, il faut chercher les atteintes suivantes : pancréatique (glycémie à jeun), hépatique (transaminases, échographie en cas de signes cliniques ou de cytolyse), cardiaque (échographie pour les stades 3 et 4), gonadique (dosage de testostérone s’il s’agit d’un homme), osseuse (ostéodensitométrie en présence de cofacteurs d’ostéoporose tels qu’un hypogonadisme ou une ménopause). Une orientation vers un spécialiste est à conseiller en fonction de la clinique et en cas d’anomalie du bilan, tout particulièrement si la ferritinémie est supérieure à 1 000 µg/L.

3. Diagnostic des lésions hépatiques

La biopsie hépatique n’a d’indication qu’en cas de suspicion de cirrhose pour en préciser la sévérité pronostique. Lorsqu’il n’y a pas d’hépatomégalie, que la ferritinémie est inférieure à 1 000 µg/L et que l’activité de l’ASAT (non valable pour l’ALAT) est normale, le risque de cirrhose est pratiquement nul, ce qui permet d’éviter la réalisation d’une biopsie hépatique. Les marqueurs non invasifs de la fibrose hépatique n’ont pas encore été validés dans l’hémochromatose.

L’imagerie hépatique par résonance magnétique nucléaire permet une estimation précise de la charge hépatique en fer (l’hyposignal du parenchyme hépatique lié au fer est corrélé à la charge intrahépatique). L’IRM permet de quantifier la surcharge en fer pour des surcharges hépatiques en fer supérieures à 2 fois la normale.

La biopsie hépatique, réalisée en cas de suspicion de cirrhose, avec coloration de Perls affirme la surcharge en fer, montre sa distribution hépatocytaire et sa prédominance périportale avec existence d’un gradient décroissant depuis les zones périportales jusqu’aux zones centro-lobulaires. Elle permet une évaluation semi-quantitative de l’excès en fer et apprécie le degré des lésions hépatiques en particulier, l’importance de la fibrose. Elle peut trouver des nodules dépourvus de fer (cherchés en IRM), traduisant un risque de transformation carcinomateuse. Elle permet enfin de déterminer la concentration intrahépatique en fer, étroitement corrélée avec les réserves en fer.

2 . 6  -  Conseil génétique

La présence de la mutation C282Y fait partie de la définition de l’hémochromatose HFE1. La pénétrance est estimée à 50 %. La recherche de la mutation C282Y est à envisager dans deux indications :

– dans un contexte individuel :
• lors d’un bilan général, pour lequel une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine > 45 % a été découverte après exclusion des autres causes,
• lors d’un bilan orienté si les signes cliniques, biologiques, d’imagerie ou d’histologie suggèrent une hémochromatose ;

– dans le cadre d’une famille comptant déjà un probant (sujet atteint dont la mutation est déjà mise en évidence), il est proposé aux apparentés du premier degré la détermination du coefficient de saturation de la transferrine, de la ferritinémie. Lorsqu’un dépistage familial est envisagé, il est recommandé d’accompagner systématiquement tout test génétique d’un dosage du coefficient de saturation et de la ferritinémie. La recherche de la mutation n’est faite chez le père et la mère du porteur qu’après mise en évidence d’une surcharge martiale biologique : pour la mère du proband, les dosages du coefficient de saturation et de la ferritinémie sont suffisants s’il n’existe pas de désir de grossesse ou si celle-ci est ménopausée. La recherche de la mutation ne doit pas être faite chez les mineurs.

Il faut expliquer au patient l’intérêt pour ses frères et sœurs, ses parents, ses enfants majeurs, et d’autres parents naturels de ses enfants, de participer à une enquête génétique. Attention : l’information des apparentés sur ce sujet relève du seul patient. Tout test génétique est à accompagner d’un dosage du coefficient de saturation de la transferrine et d’un dosage de la ferritinémie.

La recherche de la mutation est remboursée par la Sécurité sociale pour les malades ayant une perturbation du bilan martial ou un sujet apparenté à un porteur de la mutation C282Y. Les autres mutations ne sont remboursées que pour une personne présentant une mutation C282Y à l’état hétérozygote et ayant des signes cliniques ou biologiques d’hémochromatose.

(1) L'hémochromatose héréditaire liée au HFE.
(2) Hemochromatosis.
(1) Mutations du gène HFE 1.

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