2  -  Les hémochromatoses

L’hémochromatose HFE est une maladie récessive autosomique caractérisée par une surcharge progressive de l’organisme en fer par défaut de régulation négative de l’absorption intestinale du fer. Le produit (protéine HFE) du gène responsable (gène HFE1) est muté au niveau de l’acide aminé 282 (C282Y : cystéine remplacée par une tyrosine), ce qui entraîne une perte de fonction. La mutation C282Y est trouvée à l’état homozygote chez 70 à 95 % des personnes atteintes de la maladie.

D’autres hémochromatoses beaucoup plus rares ont été individualisées :
– hémochromatose juvénile de type 2 en rapport avec une mutation sur l’hémojuvéline ou de l’hepcidine à transmission récessive ;
– hémochromatose de type 3 de transmission autosomique récessive très rare avec mutation d’un récepteur de la transferrine ;
– hémochromatose de type 4 de transmission autosomique dominante, due à une mutation du gène de la ferroportine. Sa sémiologie biologique est caractérisée par une discordance entre une hyperferritinémie importante et un coefficient de saturation de la transferrine normal ou légèrement augmenté.

2 . 1  -  Épidémiologie

En France, la fréquence des personnes homozygotes pour la mutation C282Y est de l’ordre de 1/200 à 1/10 000. La pénétrance est variée, proche de 100 % si l’on prend comme critère un coefficient de saturation de la transferrine > 45 % chez l’adulte, et de l’ordre de 50 % si l’on se fonde sur les signes cliniques. Ceci s’explique par l’interaction nécessaire avec d’autres facteurs d’absorption excessive de fer génétiques ou environnementaux. Une mutation hétérozygote C282Y est observée chez 5 à 10 % de la population générale.

2 . 2  -  Histoire naturelle (fig. 22.3)

L’hémochromatose évolue en 4 phases :

– la première est totalement latente ;

– lors de la seconde, une surcharge en fer apparaît, asymptomatique, avec uniquement des anomalies biologiques. Le coefficient de saturation de la transferrine est d’abord augmenté, de façon isolée. La ferritinémie ne s’élève que dans un 2e  temps ;

– la troisième phase, symptomatique, est marquée par l’installation de la fatigue et des arthralgies. Elle apparaît à partir de l’âge de 20 à 30 ans ;

– la quatrième phase correspond à l’installation des lésions viscérales, en particulier une cirrhose. Elle est associée à une surcharge en fer importante. La phase 4 ne se manifeste en général qu’à partir de l’âge de 40 à 60 ans.

2 . 3  -  Circonstances de découverte

Le diagnostic doit être systématiquement évoqué devant :

– une asthénie isolée ;
– une arthropathie (arthrite chronique touchant souvent les 2e  et 3e  articulations métacarpo-phalangiennes : « la poignée de main douloureuse ») ;
– une élévation modérée de l’activité des aminotransférases ou des anomalies du bilan hépatique.

Le diagnostic est souvent réalisé dans le cadre du dépistage familial à un stade pré-symptomatique.

Enfin le diagnostic est porté devant les atteintes viscérales qui témoignent d’une forme tardive passée inaperçue associant :

– hépatomégalie ;
– mélanodermie (peau brune) ;
– diabète ;
– atteinte gonadique (difficultés sexuelles) ;
– atteinte cardiaque (dyspnée).

À âge égal, les femmes ont une surcharge en fer moindre que les hommes, en particulier avant la ménopause. Ceci est dû au cycle menstruel réalisant une « saignée » physiologique prévenant la surcharge en fer.

2 . 4  -  Signes cliniques

Le diagnostic ne devrait plus être posé au stade tardif de la maladie.

L’asthénie est fréquente, physique, psychique et également sexuelle. Les signes cutanés et phanériens sont dominés par la mélanodermie qui est en rapport avec la mélanine et non pas avec un dépôt de fer. Les anomalies des ongles sont classiques (coloration blanche, aplatissement ou incurvation). La dépilation, les cheveux fins et cassants sont en rapport avec l’hypogonadisme.

L’atteinte ostéo-articulaire est souvent révélatrice de la maladie. L’atteinte des petites articulations distales de la main est évocatrice. D’autres articulations peuvent être touchées (poignet, hanche, genou, épaule). La symptomatologie est  de rythme inflammatoire. Des accès pseudo-goutteux peuvent survenir. Les signes radiologiques, sont une arthropathie sous-chondrale avec pincement de l’interligne articulaire, microgéodes, condensation sous-chondrale, avec possibles lésions de chondro-calcinose. Une ostéoporose est fréquente.

Le diabète est un signe tardif. Il est secondaire à la diminution de l’insulinosécrétion du fait de la surcharge en fer des cellules bêta des ilots de Langerhans mais également aussi à l’insulinorésistance en lien avec la maladie hépatique.

L’hypogonadisme s’exprime par des troubles sexuels du type impuissance, diminution de la libido, atrophie testiculaire. Il s’agit d’un hypogonadisme hypogonadotrope en rapport avec la surcharge en fer au niveau de l’hypophyse. Chez la femme, il n’y a pas de ménopause précoce. Les autres atteintes endocriniennes (hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne), le plus souvent d’origine centrale, sont exceptionnelles.

L’atteinte cardiaque se traduit par des troubles du rythme et une insuffisance cardiaque, avec cardiomégalie, et atteinte de la fonction ventriculaire en échographie. Il s’agit d’une myocardiopathie dilatée, rarement restrictive.

L’atteinte hépatique se traduit par une hépatomégalie qui peut être marquée, affectant principalement le lobe gauche. Elle est rarement associée à une hypertension portale ou à une insuffisance hépatocellulaire. Les tests hépatiques sont peu ou pas perturbés. L’anomalie la plus fréquente est une augmentation modérée des transaminases prédominant sur l’ALAT, en général inférieure à 3 fois la normale. L’atteinte hépatique peut se compliquer d’une cirrhose, principalement lorsque des cofacteurs étiologiques de celle-ci sont présents (alcool, hépatite C ou syndrome métabolique, par exemple). La cirrhose constituée peut elle-même se compliquer d’un carcinome hépatocellulaire.

À l’exception de l’atteinte articulaire, les manifestations extrahépatiques augmentent en prévalence avec le niveau de surcharge en fer.

2/7