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Antivitamines K
Les AVK sont utilisées dans la prévention primaire et secondaire de la TVP et dans la prévention d’embolies systémiques. Les AVK sont des molécules difficiles à utiliser pour les raisons suivantes :
- la fenêtre thérapeutique est étroite ;
- il existe une grande variabilité de la réponse individuelle en raison de facteurs génétiques et environnementaux ;
- il existe de nombreuses interférences médicamenteuses et alimentaires ;
- les méthodes de contrôles biologiques sont difficiles à standardiser ;
- le maintien dans la zone d’équilibre nécessite une bonne coopération entre le patient et le médecin et une bonne compré-hension du traitement par le patient.
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Mécanisme d’action des AVK
Les AVK interfèrent avec le cycle de la vitamine K au niveau hépatique et empêchent la transformation en formes biologiquement actives de quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX et X) et de deux inhibiteurs physiologiques (les protéines C et S), réduisant ainsi l’activité coagulante de ces protéines.
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Formes pharmaceutiques
Sont disponibles en France deux familles d’AVK :
• les dérivés de l’indanedione : fluindione (Previscan®) ;
• les coumariniques : acénocoumarol (Sintrom®) et warfarine (Coumadine®).
Ces différentes molécules ont des délais et des durées d’action différents et sont représentées dans le tableau 3.
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Pharmacocinétique et pharmacodynamie des AVK
Les AVK sont absorbés par voie digestive. Dans le plasma, elles sont fortement liées à l’albumine (90 à 99 %). Seule la forme libre est active et métabolisée par le foie. Son élimination est urinaire, sous forme de métabolites inactifs. La demi-vie des AVK est représentée dans le tableau 3. Le délai d’action dépend de la demi-vie des facteurs inhibés et varie entre 6 heures (fac-teur VII et protéine C) et 2–3 jours (facteurs X et II). Ainsi, l’équilibre d’un traitement par AVK est atteint au bout de 8 jours en moyenne.
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Surveillance biologique d’un traitement par AVK
La surveillance biologique se fait sur l’INR (international normalized ratio) = (temps de Quick du malade/temps de quick du témoin)ISI, avec ISI = index de sensibilité internationale défini par le fabricant de thromboplastine, réactif permettant de réaliser le temps de Quick (tableau 4). La surveillance de l’INR permet de comparer les résultats entre différents laboratoires utilisant des automates et des réactifs différents.
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Interactions alimentaires, médicamenteuses et génétiques
Pour une même dose d’AVK, l’effet anticoagulant augmente si l’apport en vitamine K diminue : diète, trouble du transit intestinal, ictère par rétention, trouble de l’absorption de la vitamine K, traitement antibiotique oral (modification de la flore intestinale source de synthèse de vitamine K endogène). Inversement, certains médicaments (exemple : barbituriques) diminuent l’effet des AVK. Les légumes verts sont riches en vitamine K (salade, épinards, choux-fleur et brocolis). Il faut informer le malade pour qu’il ait un régime alimentaire équilibré et régulier, mais les restrictions (aliments interdits) sont inutiles.
De nombreux médicaments potentialisent ou inhibent l’effet anticoagulant des AVK. En cas de doute, consulter impérativement les RCP des médicaments utilisés. En pratique, chez un malade traité par AVK, toute introduction d’un nouveau médicament doit conduire à un contrôle de l’INR 48 à 72 heures après.
Il existe des facteurs génétiques de résistance ou de sensibilité aux AVK.
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Contre-indications absolues aux AVK
Elles sont recensées dans le tableau 5.
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Prescrire et surveiller un traitement par antivitamines K
Le traitement par AVK est utile mais potentiellement dangereux : environ 0,5 à 1 % de décès par hémorragie et 3 % d’hémorragies graves pour 100 patients/années. Il faut donc toujours évaluer le rapport bénéfice/risque.
La prescription d’un traitement par AVK nécessite une information et une éducation du patient. L’indiscipline, le manque de compréhension, certains handicaps mentaux sont des contre-indications au traitement.
Il est habituellement proposé d’utiliser une AVK à demi-vie longue pour une meilleure stabilité de l’efficacité.
La dose moyenne d’équilibre varie selon les patients. Il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 20 mg de Previscan® (1 cp), de 5 mg de Coumadine® (cp à 2 mg et à 5 mg) et de 4 mg de Sintrom® (cp à 4 mg et à 1 mg). Cette dose s’administre en une prise, le soir de préférence. Le premier contrôle de l’INR est effectué 2 à 3 jours après la première prise. Il permet surtout de dépister une hypersensibilité. Il faut ensuite augmenter ou diminuer la dose par 25 % selon le médicament et vérifier l’INR 3 à 5 jours après chaque modification de dose.
Trouver la dose moyenne d’équilibre demande au minimum 1 semaine et parfois beaucoup plus. Pendant cette période, les contrôles d’INR ont lieu tous les 3 jours. Quand la dose d’équilibre est trouvée, les contrôles sont espacés, tous les 15 jours puis au moins une fois par mois. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’alterner deux doses différentes un jour sur deux, par exemple 1 cp de Previscan® un jour et 1,5 cp le jour suivant. Le risque hémorragique augmente de façon exponentielle avec l’augmentation de l’INR qui ne doit pas dépasser 5.
Il est nécessaire de donner au patient un carnet de surveillance de traitement par AVK, dans lequel il note la dose d’AVK prescrite et les résultats d’INR. Par ailleurs, une éducation appropriée du patient est nécessaire et fournit les explications indispensables : la notion d’une interdiction de toute injection intramusculaire et de toute prise médicamenteuse sans avis médical, le conseil d’un régime alimentaire équilibré et régulier.
La durée du traitement est classiquement d’au moins 3 mois en cas de TVP et d’embolie pulmonaire.
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Savoir prescrire le relais héparine-AVK
- Au cours du traitement d’une maladie thromboembolique, compte tenu de leur délai d’action, les AVK sont prescrites en relais d’une héparinothérapie initiale. En l’absence de contre-indication, elles sont introduites en même temps que l’héparinothérapie ou 1 à 3 jours après son début.
- Commencer le traitement comme indiqué ci-dessus, sans modifier la dose d’héparine administrée. Effectuer le premier contrôle de l’INR 48 à 72 heures après l’introduction de l’AVK pour détecter une éventuelle hypersensibilité aux AVK. L’INR cible ne sera pas atteint lors de ce premier contrôle. Si c’est le cas, il y a risque de surdosage, à l’équilibre.
- Modifier la dose d’AVK par 25 % de la dose journalière et contrôler l’INR 3 à 5 jours plus tard.
- L’INR doit être dans la fourchette désirée (2 à 3 ou 3 à 4,5 selon l’indication : voir le tableau 4) sur deux contrôles consécutifs avant d’arrêter le traitement héparinique qui doit être, jusque-là, poursuivi à dose inchangée.
- Équilibrer un traitement AVK demande 8 jours au minimum. Après cette phase d’équilibration, les contrôles seront espacés toutes les semaines puis tous les 15 jours, et enfin tous les mois. Il ne faut pas hésiter, même en phase d’équilibre, à proposer un INR dès lors qu’une situation de déséquilibre aura été anticipée, notamment chez le sujet très âgé.
4/5
