L’arsenal thérapeutique dont nous disposons aujourd’hui pour prévenir ou traiter les thromboses repose sur deux classes d’anticoagulants : les héparines et molécules apparentées qui ont une action quasi immédiate, mais ne sont disponibles que sous forme injectable, et les antivitamines K qui ont une action retardée et sont administrables per os.
Ces deux classes thérapeutiques sont, encore aujourd’hui, les principales molécules utilisées dans le traitement préventif et curatif des accidents thromboemboliques.
De nouvelles molécules sont en cours de développement et vont probablement modifier radicalement la prise en charge de ces pathologies, puisque ces inhibiteurs réversibles directs de la thrombine et du Xa sont administrables per os et ne nécessitent a priori aucune surveillance biologique. Le rivaroxaban (Xarelto®) et le dabigatran (Pradaxa®) ont déjà l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement préventif des thromboses veineuses profondes (TVP) au décours d’intervention pour pose de prothèse totale de hanche et de genou, et sont largement utilisés en France. Des études internationales sont également publiées concernant ces nouvelles molécules et d’autres dans le traitement curatif des TVP, dans la prévention des accidents thromboemboliques au cours de la fibrillation auriculaire ou en pathologie médicale.
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Héparines
Les héparines sont des polysaccharides sulfatés de taille variable qui exercent leur activité anticoagulante de façon indirecte en se liant à l’antithrombine (AT) par l’intermédiaire d’une séquence spécifique pentasaccharidique. La liaison entre cette séquence pentasaccharidique et l’AT induit un changement de conformation de l’AT et accélère l’inactivation des enzymes de la coagulation. Si les chaînes d’héparine ont une longueur importante (> 18 monosaccharides), la thrombine et le FXa sont inactivés de façon équivalente alors que, lorsque la longueur des chaînes est plus courte, le FXa sera principalement inactivé.
Ainsi, les formes utilisables en thérapeutique sont les suivantes :
- les héparines non fractionnées (HNF), d’origine porcine, exerçant leur action anticoagulante par leur activité anti-Xa et anti-IIa ;
- les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), obtenues par dépolymérisation chimique ou enzymatique des HNF, plus homogènes en masse moléculaire, constituées essentiellement de chaînes courtes, ce qui leur confère une activité anti-Xa prédominante ;
- le fondaparinux (Arixtra®) est un pentasaccharide obtenu par synthèse, à activité exclusivement anti-Xa.
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Pharmacocinétique et mode d’administration
La comparaison des propriétés pharmacocinétiques des différentes héparines est importante et permet de comprendre les limites d’utilisation et la surveillance biologique éventuellement nécessaire (tableau 1).
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Surveillance biologique
Surveillance de l’efficacité biologique du traitement par HNF et HBPM
Compte tenu de la grande variabilité de réponse individuelle aux HNF, un traitement par HNF à doses curatives doit être surveillé quotidiennement par le temps de céphaline + activateur (TCA) [cible habituellement entre 2 et 3 fois le temps du témoin, normes ajustées par chaque laboratoire] ou la mesure de l’héparinémie (activité anti-Xa, cible : 0,2 à 0,7 UI/ml). Cette mesure doit être effectuée au minimum 4 heures après l’instauration du traitement ou le changement de dose, puis à n’importe quel moment en cas de perfusion intraveineuse continue, mais doit être effectuée à la moitié du temps qui sépare deux injections en cas de traitement par voie sous-cutanée.
Compte tenu de la faible variabilité interindividuelle (hors poids corporels extrêmes, et sous réserve d’une fonction rénale normale), un traitement par HBPM ne nécessite aucune surveillance de son efficacité. Les cas particulier nécessitant la surveillance biologique d’un traitement curatif par HBPM sont les suivants :
- poids extrême (obèse ou < 50 kg) ;
- insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min) : les HBPM sont contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère ;
- risque hémorragique ou survenue d’une manifestation hémorragique.
Le prélèvement sanguin pour dosage de l’héparinémie doit être réalisé 4 heures après la troisième injection s’il s’agit d’un traitement curatif par HBPM administré deux fois par jour, et au moins 6 heures après la deuxième injection si l’HBPM est administrée une fois par jour. La valeur attendue dépend de l’HBPM injectée et des modalités d’administration.
Surveillance de la numération plaquettaire
Quel que soit le type d’héparine administrée (HNF ou HBPM), la surveillance du taux de plaquettes est indispensable (sauf en cas de traitement préventif par HBPM dans un contexte médical ou lors d’une grossesse) afin de dépister une thrombopénie induite par l’héparine, complication thromboembolique rare (0,5 à 1 % des cas) mais grave nécessitant l’arrêt immédiat de l’héparine ou de l’HBPM et le relais par un autre anticoagulant à action rapide tel que le danaparoïde de sodium (Orgaran®).
Il est donc indispensable de réaliser une numération plaquettaire :
- avant le traitement (afin de déterminer le taux de plaquettes de base) ;
- puis deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines et une fois par semaine si le traitement est prolongé.
Surveillance biologique du fondaparinux
Le fondaparinux ne nécessite aucune surveillance de son efficacité ni de la numération plaquettaire.
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