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1 . 6 - Génétique

La mitochondrie possède son propre ADN, l’ADN mitochondrial (ADNmt) qui code pour 13 protéines de la CR, deux ARN ribosomaux (ARNr) 12S et 16S et 22 ARN de transfert (ARNt). Toutes les autres protéines de la CR et celles impliquées dans son assemblage et le maintien de l’ADNmt sont codées par des gènes nucléaires. Ainsi tous les modes de transmission sont possibles dans les maladies mitochondriales, autosomique récessif ou dominant, lié à l’X, maternel et beaucoup de cas sporadiques.

Les mutations de l’ADNmt sont en général hétéroplasmiques car il y a coexistence de molécules normales et mutées dans une même cellule ou un même tissu, les tissus les plus atteints ayant un fort taux de mutation. Les mutations ponctuelles de l’ADNmt sont le pus souvent à transmission maternelle alors que les délétions se retrouvent en général dans des cas sporadiques. Les principales mutations et délétions de l’ADNmt ainsi que les présentations cliniques associées sont présentées dans le Tableau 2.

Les mutations de gènes nucléaires représentent sûrement la cause la plus importante de maladies mitochondriales, surtout chez l’enfant. Du fait du très grand nombre de gènes nucléaires impliqués dans les fonctions mitochondriales et de la grande hétérogénéité clinique et génétique des maladies mitochondriales ces mutations sont relativement difficiles à identifier. Ces gènes sont impliqués dans l’assemblage des complexes de la CR, la synthèse de cofacteurs de la CR tels que l’ubiquinone, la synthèse des protéines codées par l’ADNmt, la réplication de l’ADNmt, la fusion et la fission du réseau mitochondrial. Les principales mutations de gènes nucléaires ainsi que les présentations cliniques associées sont présentées dans le Tableau 3.

Tableau 2. Principales mutations et délétions de l’ADNmt et présentations cliniques associées

Déficit	Gène	Fonction	Clinique	Mode de transmission
Complexe I	ND3, ND4, ND5 (ADNmt)	sous-unité du CI	Syndrome de Leigh	mitochondrial
Complexe V	ATP6 (ADNmt)	sous-unité du CV	NARP/syndrome de Leigh	mitochondrial
Multiple	ARNtLeu (ADNmt) ARNtLys (ADNmt) délétion de l'ADNmt	ARNt ARNt	MELAS MERRF KSS/Pearson syndrome	mitochondrial mitochondrial sporadique
	ND4, ND6, cytb	sous-unités de la CR	Neuropathie optique de Leber	mitochondrial

Tableau 3. Principales mutations de gènes nucléaires et présentations cliniques associées

Déficit	Gène	Fonction	Clinique	Mode de transmission
Complexe I	NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NDUFA1, NDUFA2, NDUFA11 NDUFAF2, NDUFAF1, C6ORF66, C8ORF38, C20ORF7, ACAD9	sous-unités du CI assemblage du CI	Syndrome de Leigh Syndrome de Leigh	AR AR
Complexe II	SDHA SDHB, SDHC, SDHD	sous-unité du CII sous-unités du CII	Syndrome de Leigh Paragangliome/phéochromocytome	AR AD
Complexe III	BCS1	assemblage du CIII	Tubulopathie/encephalopathie/défaillance hépatique	AR
Complexe IV	SURF-1 SCO2	assemblage du CIV assemblage du CIV	Syndrome de Leigh Cardioencéphalomyopathie	AR AR
Multiple	TP (thymidine phosphorylase) POLG1 (ADN polymerase), Twinkle (hélicae) TK2, DGUOK MPV17 PUS1 TRMU DARS2 Frataxine AFG3L2 (Paraplegine) POLG1 (ADN polymerase), Twinkle (hélicase) OPA1 TAZ (Tafazzin)	synthèse des nucléotides réplication de l'ADNmt synthèse des nucléotides inconnue traduction mitochondriale traduction mitochondriale traduction mitochondriale synthèse des protéines à centre Fe-S Contrôle qualité des protéines réplication de l'ADNmt fusion des mitochondries synthèse des cardiolipines	MNGIE Atteinte hépatique/Alpers + déplétion ADNmt Myopathie/atteinte hépatique + déplétion ADNmt Atteinte hépatique + déplétion ADNmt Anémie sidéroblastique+myopathie Atteinte hépatique Leucoencéphalopathie Ataxie de Friedreich Paraplégie spastique Ophtalmoplégie + délétion ADNmt Atrophie optique Syndrome de Barth	AR AR AR AR AR AR AR AR AR AD AD lié à l'X

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