• Pré-requis et Objectifs
• Cours
  • Contenu
    • 1 - Génétique moléculaire
    • 2 - Clinique
      • 2.1 - Phénotype lié à la mutation complète du gène FMR1
      • 2.2 - Phénotypes liés à la prémutation
    • 3 - Traitement
    • 4 - conseil génétique
      • 4.1 - Lorsque le cas index est un patient porteur d’une déficience intellectuelle
      • 4.2 - Lorsque le cas-index est un patient avec un phénotype lié à une pré-mutation (FXTAS ou FXPOI)
    • 5 - Diagnostic prénatal et pré-implantatoire
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4  -  conseil génétique

L’originalité et la difficulté du conseil génétique des mutations du gène FMR1 tient à plusieurs particularités :

• Le caractère toujours héréditaire, avec passage d’une prémutation à une mutation complète uniquement lors de la méiose maternelle.

• La fréquence élevée d’un phénotype de sévérité très variable chez les filles porteuses de la mutation complète (difficultés cognitives ou psychiques, parfois déficience intellectuelle)

• L’existence de plusieurs pathologies distinctes du syndrome de l’X fragile, associées aux prémutations : Insuffisance ovarienne précoce (FXPOI) chez les femmes, et syndrome neurodégénératif (FXTAS) à partir de la cinquantaine, majoritairement chez les hommes porteurs de la prémutation, influencé par la taille de la prémutation.

L’attitude du généticien par rapport à la demande de test génétique d’un consultant asymptomatique ne peut être stéréotypée et sera adaptée en fonction de plusieurs critères, dont le sexe du consultant, son âge et le fait qu’il ait déjà (ou souhaite avoir) des enfants. En effet, l’enjeu principal du test génétique chez un patient asymptomatique est d’évaluer le risque d’avoir un enfant atteint d’une déficience intellectuelle (c’est à dire porteur d’une mutation complète).

4 . 1  -  Lorsque le cas index est un patient porteur d’une déficience intellectuelle

Cette déficience est toujours liée à une mutation complète du gène FMR1. La première étape du conseil génétique est de déterminer le statut génétique de sa mère, transmettrice obligatoire, sous forme d’une pré-mutation ou d’une mutation complète, puis d’identifier la branche de la famille « à risque » (ce qui pose la question des modalités du test génétique chez les grands-parents).
En effet :

1) La mise en évidence d’une mutation complète chez la mère du patient signifie que la transmission a été grand-maternelle et restreint la nécessité de transmission de l’information sur le risque à cette branche de la famille.
 
2) En cas de prémutation chez la mère, par contre, la maladie peut indifféremment avoir été transmise par l’un ou l’autre parent. La branche grand-paternelle est donc également potentiellement concernée.

Dans tous les cas, la détermination du statut génétique chez les grands parents peut déclencher ou majorer un sentiment de culpabilité. De plus, ce test a une valeur prédictive en ce qui concerne le risque de FXTAS, principalement chez le grand-père, mais pas uniquement. Il peut donc exister un conflit d’intérêt entre le droit de ne pas savoir d’un grand-père et le droit de savoir de ses apparentés (identification de la « branche à risque »). Les enjeux du test doivent donc être évalués en consultation individuelle pour prendre en compte l’histoire singulière de chaque famille, si possible avec l’aide d’un psychologue formé à ces questions. Il faut savoir ne pas prélever lors de la première consultation, afin de laisser le temps à la réflexion. Le droit de ne pas savoir doit pouvoir être préservé mais il faut anticiper la possibilité que le test génétique effectué à la génération suivante risque de confirmer le statut du grand-parent transmetteur.

4 . 2  -  Lorsque le cas-index est un patient avec un phénotype lié à une pré-mutation (FXTAS ou FXPOI)

Dans ce cas de figure et sauf exception, l’un des parents est forcément porteur d’une prémutation.

1) Insuffisance ovarienne précoce : ces patientes présentent un risque de ne pas avoir d’enfants (don d’ovocytes) mais également un risque de grossesse spontanée chez une femme déclarée infertile avec la problématique d’une grossesse non désirée ou d’un diagnostic prénatal.

2) FXTAS: ce syndrome se déclare souvent tardivement, alors que les enfants sont déjà nés et parfois en âge d’avoir eux même des enfants ou en ayant déjà. Les filles d’un homme présentant un FXTAS sont conductrices obligatoires (prémutation), sauf situation exceptionnelle. La fratrie et descendance de celle-ci sont à risque. Par contre, les fils n’ont pas de risque d’être porteurs (test génétique inutile).

L'étude de l'arbre généalogique de la famille associée aux résultats des examens de biologie moléculaire permet donc de déterminer le risque de chaque sujet de la famille et de sa descendance.

Chez une femme prémutée, le risque théorique du passage de la prémutation à la mutation complète dépend de la taille de la prémutation . Ce risque se situe entre 17 et 100 % quand elle transmet le chromosome porteur de l'X fragile. Si celle-ci a déjà un enfant atteint, le risque pour les grossesses suivantes est voisin de 100 % de transformation de prémutation en mutation complète (donc de 50 % d'avoir un enfant atteint).