3  -  Les types d’altérations chromosomiques observées dans les tumeurs solides


Toutes les anomalies de nombre et de structure sont observables, individuellement et en combinaison, de la presque haploïdie (26-28 chromosomes) à l'hyperploïdie majeure (plus de 300 chr.) avec de multiples réarrangements structuraux. Certaines anomalies sont propres aux cellules tumorales : translocations spécifiques, et structures porteuses d'amplifications géniques, mais aussi des anomalies complexes. De plus, il existe souvent une certaine hétérogénéité des profils chromosomiques entre cellules d'une même tumeur (évolution clonale). Certaines anomalies -définies dans un autre chapitre- sont particulièrement observées dans toutes les proliférations malignes (tableau 2) : on distingue les translocations avec fusion de gènes entraînant un gène chimérique de celles qui dérégulent un gène par effet de position ; les gains de tout ou partie de chromosome avec le cas particulier de l’amplification gènique ; les pertes de tout ou partie de chromosome. Des translocations sont de plus en plus souvent observées dans les cancers solides. (tableaux 3 & 4). Certains des gènes impliqués peuvent s'associer à de nombreux partenaires, comme ALK dans différentes proliférations, conduisant à un réseau entre les différents oncogènes.

Tableau 2 : Types d'Anomalies Chromosomiques en Oncologie
    Types d'anomalies   Gènes impliqués   Effet fonctionnel   Exemples
Type I Gènes de fusion par translocation ou équivalent Oncogènes, kinases…. Gain de fonction FLI1-EWS dans les t(11;22),
TMPRSS2-ERG dans les del(21)(q22.2)...
Type II         
 Effet de position par translocation ou équivalent Oncogènes, facteurs de transcription… Dérégulation MYC dans les t(8;14)(q24;q32)…
Type III Gain de tout ou partie de chromosome Oncogènes, autres gènes... Dosage génique;
(± gain de fonction)
 Gain de MYC dans cancer du poumon,
de MET dans la trisomie 7…
Type IIIa Amplification de gène(s) sous forme de dm* ou de hsr** Oncogènes, autres gènes… Surexpression de gène(s);
( ± gain de fonction)
 MYCN dans le neuroblastome,
HER2 (ERBB2/NEU) dans le cancer du sein…
Type IV Délétion, perte chromosomique, isodisomie totale ou partielle, inactivation par mutation génique. Gènes suppresseurs de tumeurPerte de fonction, hémi et homozygotie Délétion du 13, Inactivation de Rb dans le rétinoblastome,
Perte de 17p et de p53 dans divers cancers

* dm = chromosomes minuscules doubles, micro anneaux acentriques qui peuvent être très nombreux dans le noyau
** hsr = homogenous staining region, région de nombreuses répétitions (amplification) d'une séquence dans un chromosome

Tableau 3 : Exemples Sélectionnés de Rearrangements Chromosomiques dans les Tumeurs Solides de l’adulte
   Tumeurs1    Altération Chromosomique2      Gène(s) impliqué(s)2    Type      Thérapie ciblée  
  Cérébrale, oligodendrogliome  del(1p) et/ ou del(19q)   ?   IV 
  Glioblastome, AC  amp(1)(q32)   MDM4   IIIa 
  Colon   del(5)(q21-q22)   APC   IV 
  Foie, carcinome hépatocellulaire 
  amp(11)(q13-q22)   BIRC2   IIIa 
  Mélanome   amp(3)(p14.2-p14.1)  MITF    IIIa 
  Poumon  amp(1)(p34.2)   MYCL1   IIIa 
  id, AC  del(9)(p21)   CDKN2A/CDKN2B   IV 
  Poumon (non à petite cellules)  inv(2)(p22-p21p23)   EML4-ALK   I   4
  id, AC  amp(7)(p12)   EGFR   IIIa   5, 6
  id, AC  amp(14)(q13)   NKX2-1   IIIa 
  Prostate  del(21)(q22.3q22.2), var   TMPRSS2-ERG, var   I & II 
  Rein, c. à cellules claires, AC  del(3()p12p25)   VHL   IV 
  Rein, cancer papillaire, AC  +7q31   MET   III 
  id, AC  +17q   ?   III 
  Sein, AC   amp(6)(q25.1)   ESR1   IIIa   7
  id, AC  amp(17)(q21.1)   ERBB2 (HER2)   IIIa   8
  id, AC  t(12;15)(p13;q25)   ETV6-NTRK3   I 
  Testicule  +12p   ?   III 
  Thyroide, cancer folliculaire  t(2;3)(q12-q14;p25)   PAX8-PPARG   I 
  Thyroide, cancer papillaire  inv(10)(q11.2q21)   RET-CCDC6 ou RET-NCOA4   I 
  Tissus mous, liposarcome  t(12;16)(q13;p11)   CHOP-FUS   I 
  Autres cancers  del(3p)   ?   IV 
  id  amp(8)(p11.2)   FGFR1   IIIa 
  id  del(10)(q23.3)   PTEN   IV 
  id  amp(11)(q13)   CCND1   II, IIIa 
  id  del(11)(q22-q23)   ATM   IV 
  id  amp(12)(p12.1), mutations   KRAS   IIIa 
  id  amp(12)(q14.3)   MDM2   IIIa 
  id  del(17)(p13.1)   TP53   IV 
  id  del(17)(q11.2)   NF1   IV 
(pour détails voir http://atlasgeneticsoncology.org)

1 : Par organe, AC = autre(s) cancer(s)
2 : var = variants de réarrangements chromosomique ou/et génique
3 : Thérapeutiques ciblées contre des gènes impliqués dans des réarrangements chromosomiques
4 : Crizotinib. 5 : Cetuximab ou Panitumumab sauf quand KRAS est muté. 6 : Gefitinib, Erlotinib
7 : Tamoxifen. 8 : Trastuzumab, Lapatinib

Tableau 4 : Exemples Sélectionnés de Rearrangements Chromosomiques dans les Tumeurs
  Tumeurs1    Altération Chromosomique2      Gène(s) impliqué(s)2     Type  
 Medulloblastome  amp(2(p24.1)  MYCN   IIIa
 id, AC   amp(8)(q24.2)  MYC   IIIa
 id, AC   del(9)(p21)  CDKN2A/CDKN2B   IV
 Nephroblastome (tumeur de Wilms)   del(11p)  WT1   IV
 Neuroblastome  del(1p), +17q  ?   IV
 id   amp(2)(p24.1)  MYCN   IIIa
 id   amp(2)(p23.1)  ALK   IIIa
 Retinoblastome  del(13)(q14.2)  RB1   IV
 Foie, tumeur desmoplastique  t(11;22)(p13;q12)  WT1-EWS   I
 Rein, cancer papillaire  t(X;1)(p11;p34)  PSF-TFE3   I
 Dermatofibrosarcome   t(17;22)(q22;q13)  COL1A1-PDGFB   I
 Rhabdomyosarcome alveolaire  t(1;13)(p36;q14)  PAX7-FKHR   I
 id   t(2;13)(q37;q14)  PAX3-FKHR   I
 Synovialosarcome  t(X;18)(p11.2;q11.2)   SYT-SSX1/SSX2-SYT   I
 Sarcome d'Ewing  t(11;22)(q24;q12.2)  FLI1-EWSR1   I
 id   t(21;22)(q22.3;q12.2)  ERG-EWSR1   I
Solides de l’enfant et l’adolescent (pour détails voir http://atlasgeneticsoncology.org).

1 : Par organe, AC = autre(s) cancer(s)
2 : var = variants de réarrangements chromosomique ou/et génique
Faire références des tableaux dans le texte

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