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Bien que les MICI soient des entités connues depuis longtemps, les mécanismes précis de leur survenue sont encore incomplètement compris.
Il est communément admis que des facteurs environnementaux associés à une prédisposition génétique sont impliqués dans leur développement.
Le microenvironnement intestinal peut ainsi être modifié par des agents infectieux, par la flore intestinale, ou présenter des anomalies liées à l'étanchéité épithéliale, à la vascularisation ou au système nerveux végétatif. Le système immunitaire muqueux intestinal se trouve ainsi anormalement activé. Aucun agent infectieux particulier n'a été retrouvé associé aux MICI, ce qui suggère que n'importe quelle réponse inappropriée peut évoluer en inflammation intestinale chronique sur un terrain prédisposant. Il faut noter que le système immunitaire muqueux intestinal est pourvu de moyens de défense immunitaire importants, rapidement mobilisables en cas d'infection, habituellement maintenus dans un état non inflammatoire et rapidement ramenés dans cet état de tolérance après élimination des agents infectieux. Ce sont ces mécanismes qui sont perturbés dans les MICI au cours desquelles la réponse immune inflammatoire intestinale se perpétue par le maintien de l'activation des lymphocytes T et la production d'une cascade de médiateurs inflammatoires. Les cytokines pro-inflammatoires produites, telles que le TNF-alpha, l'IL-1 et l'IL-6 activent à long terme la fibrogenèse, la production de collagène et les métalloprotéinases tissulaires; conduisant à des remaniements de la muqueuse.
Sur le plan génétique, les MICI sont des pathologies polygéniques. L'implication des chromosomes 16, 12, 7, 3, 1 et 6 a pu être mise en évidence, de façon variable selon les formes cliniques et sans qu'un gène particulier puisse être isolé.