Les conséquences délétères des microlésions du génome dépendent essentiellement de leur localisation et de leur type.
Il est important de souligner que l’effet délétère d’une microlésion peut consister en un impact fonctionnel au niveau de l’ARN messager et/ou de la protéine codée par le gène muté.
En effet, l’exemple le plus « classique » d’une microlésion est une anomalie de la séquence codante d’un gène, conduisant à une anomalie de la séquence en acides aminés de la protéine codée par ce gène, responsable d’une altération qualitative et/ou quantitative de la protéine. Mais les effets délétères possibles des microlésions sont multiples et complexes, dépassant largement la linéarité directe entre la séquence codante au niveau du gène et la séquence en acides aminés au niveau de la protéine.
Pour toute microlésion, il faut donc prendre en compte l’impact fonctionnel éventuel au niveau de l’ARN messager et/ou de la protéine codée. Il s’agit là d’une notion primordiale à retenir pour l’interprétation des données mutationnelles dans le cadre du diagnostic moléculaire.
Les conséquences délétères des microlésions sont classées en deux grandes catégories : la perte de fonction et le gain de fonction.
On désigne par perte de fonction un effet délétère du à la diminution ou l’abolition de production de la protéine active, sur le plan quantitatif (niveau de synthèse de la protéine) et/ou qualitatif (fonctionnalité de la protéine). L’effet délétère de type perte de fonction se manifeste lorsque le niveau résiduel de protéine fonctionnelle passe en dessous d’un seuil, et constitue la cause majoritaire des maladies récessives. Lorsqu’une seule des deux copies d’un gène est mutée chez un individu, la synthèse d’une protéine normale par l’allèle non muté suffit habituellement pour maintenir la fonction cellulaire correspondante. Par contre, l’effet délétère se manifeste lorsque les deux copies du gène sont mutées.
Dans certains cas, la perte de fonction peut toutefois conduire à un effet délétère dominant. La présence d’une seule copie mutée du gène, à l’état hétérozygote, est alors suffisante pour franchir le seuil. Cette situation est appelée « haploinsuffisance », l’autre copie du gène n’étant pas suffisante pour compenser le déficit.
La perte de fonction peut résulter d’un effet délétère au niveau de l’ARN messager : par effet sur la régulation de la transcription, par altération de la maturation de l’ARNm (notamment l’épissage), par altération de la stabilité de l’ARNm entraînant sa destruction. Ceci va conduire à une diminution ou absence de production de la protéine active.
La perte de fonction peut également résulter d’un effet délétère au niveau de la protéine, qui peut être produite, mais instable et dégradée ; ou encore produite mais non fonctionnelle.
Le « gain de fonction » est un effet délétère du à l’acquisition d’une nouvelle fonction qui est délétère pour la cellule. Il s’agit de la cause majoritaire des maladies dominantes.
Le gain de fonction résulte habituellement d’un effet délétère au niveau de la protéine. Il peut s’agir tout d’abord d’un effet appelé « dominant négatif » : le produit protéique de l’allèle muté antagonise le produit de l’allèle normal (en particulier lorsque le produit du gène agit sous la forme de dimère ou polymère). Une autre possibilité est un effet « toxique », lorsque la mutation conduit à l’acquisition d’une nouvelle fonction cellulaire délétère, ou suite à un excès de fonctionnement.
L’effet délétère peut aussi se situer au niveau de l’ARN messager, entraînant par exemple la séquestration d’ARNm mutés, ou la séquestration de protéines par des ARNm mutés. Mais les mécanismes exacts du gain de fonction délétère au niveau de l’ARNm restent encore mal élucidés à ce jour.
