Cours

3 . 2 - Anomalies de la segmentation

Parfois, chacun des deux premiers blastomères évolue pour son propre compte ou encore le bouton embryonnaire se scinde en deux parties. Ces anomalies conduisent à la formation de jumeaux. (cf. chapitre 7 : Les jumeaux).

3 . 3 - Anomalies de la migration

Lorsque l'oeuf, au stade de blastocyste, s'arrête en un point quelconque de son trajet, il peut dégénérer ou continuer son évolution et s'implanter (pendant la 2ème semaine de développement) là où la migration s'est arrêtée déterminant une grossesse extra‑utérine (le plus souvent au niveau de l'ampoule tubaire, parfois dans le segment interstitiel) . L'anomalie de la migration peut avoir pour conséquence plus rarement d'autres grossesses ectopiques :

ovariennes ou abdominales
utérines mais à distance de la zone normale d'implantation (cf. chapitre 7)

Figure 9 : Les anomalies de la migration

3 . 4 - Rôle des agents extérieurs

De nombreux facteurs exogènes peuvent perturber le déroulement de la première semaine du développement. Ainsi, les radiations ionisantes, les virus, certains médicaments peuvent entraîner des anomalies chromosomiques, des malformations ou même la mort de l'oeuf (cf ci-dessous "Pour en savoir plus : Tératologie" § 2).

Pour en savoir plus

MALFORMATIONS ET FACTEURS TERATOGENES

On appelle malformations les anomalies morphologiques des organes résultant d’une perturbation pendant les processus morphogénétiques du développement. Elles interviennent entre la 3^ème semaine et le 3^ème mois de la gestation, leur description entre dans le cadre de la tératologie morphologique et sera envisagée avec le développement normal des différents appareils.

Les facteurs favorisants ou déclenchants sont appelés agents ou facteurs tératogènesDéfinitionFacteurs exogènes pouvant provoquer des malformations par perturbation des mécanismes normaux de la morphogenèse..

Deux ordres de phénomènes distincts peuvent être à l’origine de malformations :

-         des facteurs génétiques (anomalies chromosomiques ou mutations géniques)

-         des facteurs exogènes (perturbations de l’environnement)

1- FACTEURS GENETIQUES (CONSTITUTIONNELS)

1.1. Les anomalies chromosomiques :
Elles peuvent être à l’origine de malformations des membres, de la face, de l’appareil cardio-vasculaire, du système nerveux central….L’anomalie morphologique ou l’association de certains aspects malformatifs permet parfois d’évoquer un diagnostic (à confirmer par l ‘étude du caryotype) au cours de la surveillance échographique de la grossesse.

Exemples :
-- faciès de la trisomie 21
-- position des doigts de la trisomie 18
-- pterigyum colli du syndrome de Turner ( 45,X)

Des arguments expérimentaux permettent d’attribuer l’étiologie de ces malformations à des défauts d’expression de certains gènes.

1.2. Les anomalies génétiques :

      1.2.1 gènes Hox :

Dans de nombreuses espèces la spécificité régionale du développement est contrôlée par les gènes homéotiques.

Chez les vertébrés, des gènes de ce groupe, les gènes Hox, ont été identifiés sur certains chromosomes. Leur rôle de facteur de transcription a été démontré, par exemple, dans le modelage du squelette axial et le développement des membres chez la souris et leur mode d’expression paraît dans l’espèce humaine caractéristique de chaque rhombomère au niveau du tronc cérébral. Ces gènes Hox agissent comme des déclencheurs du développement et réagissent directement avec l’ADN pour amorcer une cascade d’expression de gènes qui aboutit aux changements développementaux.L’expression des gènes Hox est elle-même contrôlée par l’acide rétinoïque qui agirait comme un activateur. Par contre, un surdosage pourrait provoquer des malformations en particulier cranio-faciales (du même type que celles provoquées par certains agents tératogènes).

Souvent les mêmes gènes sont impliqués :

- dans le développement du système nerveux central, ce qui explique la survenue d’un retard mental associé à ces dysmorphologies.

- dans le développement des dérivés de l’intestin primitif et entraîner des malformations dont le diagnostic est parfois possible au cours de la surveillance de la grossesse (Diagnostic prénatal)

Par ailleurs certains séquences de gènes Hox, identifiés dans d’autres espèces, ont pu être localisées sur les chromosomes humains (2, 7, 12, 17) par des techniques d’hybridation in situ.

        1.2.2 Autres gènes impliqués :

Ces dernières années certains tableaux malformatifs majeurs ont pu être associés à une anomalie génétique. Par exemple, une mutation dite SHH (Sonic Hedghog Mutation), située sur le chromosome 7 en 7q36, a été identifiée au cours de l’holoprosencéphalie (absence de développement du cerveau antérieur) mais certains porteurs de la mutation ont un phénotype normal. D’autres tableaux de malformations mineures (encore appelés dysmorphologies ou syndromes dysmorphiques) ont pu être associés à des perturbations dont les gènes ont été identifiés et localisés sur certains chromosomes humains (chromosome X ou autosomes 7, 11, 16..).

Les mécanismes génétiques sont variables (mutations de facteurs régulateurs de la transcription, anomalies du contrôle de l’expression..).

La reconnaissance de ces syndromes laisse espérer une meilleure compréhension des mécanismes du développement et un meilleur Conseil génétique des familles atteintes.

2. FACTEURS EXOGENES (ayant une action tératogène) : Quelque soit leur nature (très variée), les perturbations morphogénétiques qu ‘ils provoquent dépendent de plusieurs critères :

-         la sensibilité de l’embryon ou du fœtus

-         le stade de développement : un organe sera plus volontiers atteint et les malformations plus graves si la période de l’agression coïncide avec le début de l’organogénèse

-         le caractère plus ou moins spécifique de certains agents tératogènes pour un tissu cible particulier

-         la durée et l’intensité de l’agression

2.1. Les radiations ionisantes

Aux doses habituelles des examens médicaux, elles ne présentent pas de risque tératogène. Néanmoins la prudence est conseillée en cas de répétition et vis à vis des personnels exposés. En médecine du travail les limites admises sont, comme cela se doit, très inférieures aux expositions qui pourraient présenter un risque. En cas d’accident, concernant certaines radiations, l’estimation du risque prend en compte l’effet-dose et la pénétration.

2.2. Les médicaments et toxiques :

L’action tératogène de nombreuses médicaments a pu être mise en évidence expérimentalement ou à la suite d’observations cliniques révélatrices. De nos jours des tests et des études chez l’animal de laboratoire sont obligatoires avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) mais il faut rester prudent car la notion de tératogénicité potentielle n’exclut pas cette autorisation dans certaines indications.

Les classifications des risques tératogènes sont différentes selon les sources et sont difficilement superposables

FDA (Food and Drug Administration): clssification en 5 catégories :

- A Pas de risque accru dans l’espèce humaine (selon des études valables)

- B Pas de risque apparent chez l’animal mais pas d’étude adéquate dans l’espèce humaine ou Risque détecté chez l’animal mais non retrouvé dans l’espèce humaine

- C Risque détecté chez l’animal mais pas d’étude adéquate dans l’espèce humaine ou Aucune étude disponible

- D Toutes les études montrent un risque élevé pour le fœtus humain mais les potentialités thérapeutiques importantes du produit conduisent à étudier la balance bénéfice/risque

- X   Risques très élevés de malformations, Contre-indication formelle chez la femme enceinte.

Base TERIS : Risque tératogène classé en 5 Catégories :

-         Indéterminé
-         Improbable
-         Faible
-         Modéré
-         Elevé

En France, l’ANAES n’a pas défini de critères mais communique des informations spécifiques sur les médicaments aux risques connus.

En pratique:
-Antitumoraux : utilisés dans le traitement des cancers : à doses thérapeutiques , les études dans l’espèce humaine ne sont pas concluantes, il est habituel de veiller à la protection des personnels exposés.

-Thalidomide : malformations des membres ( historique : 6000 femmes atteintes, 4000 survivants) réhabilitation du médicament pour le traitement de certaines affections : lèpre, érythème noueux, myélome… et au cours du SIDA. La contre-indication est formelle entre 4 et 8 SA.

-Analogues de la vitamine A : risque en cas d’hypervitaminose si dose >15000 UI / jour (équilibre avec 8000 UI) : l’hypervitaminose provoque une libération d’acide rétinoïque et une expression excessive du gène Hox. Danger de certains produits cosmétiques à base d’Isotrétinoïne (ROACCUTANE®, ISOTREX®) Anomalies du tube neural dans 25 % des cas : contraception associée obligatoire, test sérologique de grossesse négatif à la première prise du médicament, maintien de la contraception un mois après l’arrêt du médicament.

-Lithium : Toxicité > tératogénicité. Malformations cardio-vasculaires possibles (2 à 5 % des cas) : le lithium interviendrait dans deux mécanismes impliqués au cours du cloisonnement cardiaque: la migration des cellules crestales et l’apoptose ( risque au cours du 2^ème mois) .

-Alcool : Malformations possibles par défaut de développement du massif médian de la face :
--au maximum : holoprosencéphalie
-- au minimum : trigonocéphalie, hypotélorisme (raccourcissement de l’espace inter orbitaire)

Risque tératogène au cours du 1^er mois à distinguer des effets secondaires liés à la toxicité pendant toute la grossesse.

-Anticonvulsivants : potentialité neurotoxique ; rôle protecteur de l’acide folique et éviter les pluri thérapies.

-Opiacés : Tératogénicité faible mais Toxicité+++ : RCIU, Prématurité, Dépendance fœtale (études sur femmes cocaïnomanes)

-Antibiotiques : Tératogénicité non prouvée dans l’espèce humaine mais toxicité possible (Streptomycine, Tétracycline)

-Corticoïdes et Anti-inflammatoires : effet tératogène non démontré dans l’espèce humaine, ce qui n’exclut pas la toxicité (rénale surtout)

2.3. Les agents infectieux :

La plupart des parasites et des bactéries sont arrêtés au niveau du placenta (sauf en cas de lésions), par contre les virus traversent facilement la barrière foeto-maternelle

Le virus de la rubéole est le plus redoutable. Chez les femmes non vaccinées (vaccination obligatoire en France), des malformations apparaissent dans 20% des cas : cataracte et autres anomalies oculaires (8^ème SA), surdité (9^ème SA), malformations cardio-vasculaires et du SNC (5^ème à 10^ème SA).

Le cytomégalovirus, plus rarement en cause, peut provoquer une atteinte en 2^ème trimestre : Microcéphalie, hydrocéphalie, hépato-splénomégalie, retards mental et psychomoteur mais l’atteinte est asymptomatique dans 90% des cas.

Les autres virus ont un risque moins évident.

Le toxoplasme est un protozoaire capable de traverser le placenta : il peut provoquer des anomalies secondaires de l’œil et du système nerveux central mais il ne s’agit pas exactement d’une perturbation des processus de l’organogénèse. Néanmoins la gravité du risque justifie pleinement la surveillance systématique de l’immunité des femmes enceintes (obligatoire en France).

6/6