• Pré-requis et Objectifs
• Cours
  • Contenu
    • 1 - Diagnostic de ménopause
    • 2 - Examen Clinique
    • 3 - Les conséquences de la ménopause
      • 3.1 - Le syndrome climatérique
      • 3.2 - Risques de la ménopause
    • 4 - Conditions pour envisager un Traitement Hormonal de la Ménopause (THM)
      • 4.1 - Qui traiter ?
      • 4.2 - Contre-indications
      • 4.3 - Traitement
    • 5 - Ménopause précoce
    • 6 - Bibliographie
  • Points essentiels
  • Version PDF
• Evaluations
• Annexes

• Aide
• Auteurs
• Contacts

4  -  Conditions pour envisager un Traitement Hormonal de la Ménopause (THM)

4 . 1  -  Qui traiter ?

 Agence Nationale d'Accréditation et d'Évaluation en Santé (ANAES)., Médicaliser la ménopause ?

 Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Mise au point sur le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS). AFSSAPS ; 2003 Jan.


Le THM doit être proposé à toutes les femmes présentant un syndrome climatérique après une information précise et adaptée sur les avantages, les inconvénients et les risques éventuels (balance bénéfices/risques). On aura au préalable vérifié l'absence de contre-indications de ce type de traitement substitutif. Actuellement, moins de 25 % des femmes ménopausées sont traitées.

Le traitement pour prévenir les conséquences à long terme fait l'objet de discussion.

4 . 2  -  Contre-indications

Les principales contre-indications sont réparties en :

• contre-indications absolues : cancer du sein, maladies thromboemboliquesDéfinitionMaladie thromboembolique : Affection caractérisée par la formation dans les veines de caillots de sang coagulé (thrombus) qui risquent, en se détachant, de provoquer des embolies (oblitération brusque d'un vaisseau sanguin). (voir maladie thromboembolique) (antécédents de phlébite profonde inexpliquée, d'embolie pulmonaireDéfinitionObstruction brutale de l'une des branches de l'artère pulmonaire ou de l'artère pulmonaire elle-même, et due à la formation d'un caillot formé sur la paroi d'une veine (généralement profonde au niveau d'un membre inférieur, de l'abdomen ou du petit bassin). Ce caillot va migrer, grâce à la circulation sanguine, de l'endroit de sa formation jusque vers les poumons qui servent en quelque sorte de filtre. C'est l'une des deux manifestations, avec la thrombose veineuse profonde, de la maladie thromboembolique. L'embolie pulmonaire n'est donc qu'une complication de la thrombose veineuse profonde., d'accidents emboligènes inexpliqués pour les voies orales du THM) et des maladies plus rares (lupusDéfinitionUlcère rongeant, maladie tuberculeuse de la peau. (voir lupus et manifestations du lupus), tumeur hypophysaire, porphyrieDéfinitionAffection caractérisée par la présence, dans l'organisme, de quantités massives de porphyrines, molécules précurseurs de l'hème (partie non-protéique de l'hémoglobine). Elle est provoquée par un trouble du métabolisme des dérivés pyrroliques. Le signe commun des porphyries est la présence de porphyrines dans l'urine (porphyrinurie) et dans les fèces. Les porphyries aiguës se manifestent par des douleurs abdominales (« colites »), par des troubles nerveux et psychiques, et peuvent aboutir à des troubles bulbaires graves. Les accès sont intermittents et améliorés par l'administration de vitamine B3 (nicotinamide)., affections hépatiques graves et évolutives, hyperlipidémieDéfinitionHyperlipidémie ou hyperlipémie : Ensemble de dysfonctionnements se traduisant par un taux élevé de graisse dans le sang (sous forme de lipoprotéines, c'est pourquoi on parle aussi d'hyperlipoprotéinémie). C'est une pathologie de plus en plus commune dans les pays riches et développés (4 % des adultes de plus de 30 ans sont par exemple concernés en France). C'est un problème grave car facteur de risque d'athérome vasculaire (première cause de mortalité dans de nombreux pays riches).s sévères, HTA grave (voir hypertension artérielle et hypertension artérielle gravidique)) ;
  
• contre-indications relatives : elles nécessitent une discussion en fonction de leur sévérité et du contexte (désir de THM, possibilités de surveillance). Ce sont : fibromeDéfinitionTumeur bénigne, développée à partir du muscle de l'utérus. Les fibromes sont constitués de fibres musculaires lisses qui s'enroulent sur elles-mêmes et sont séparées par du tissu conjonctif fibreux. Il serait donc plus juste de parler de « fibromyome » pour rendre compte des deux composantes, mais le terme de fibrome est largement passé dans le langage courant. (voir fibrome), endométrioseDéfinitionPrésence de cellules endométriales en dehors de la cavité utérine (cavité péritonéale et ovaire). L'endométriose est une maladie bénigne mais incurable, encore mystérieuse pour la communauté médicale. Ni son origine, ni son remède ne sont déterminés à ce jour, bien que plusieurs hypothèses aient été émises (notamment le rôle du reflux d'endomètre par les trompes de Fallope dans la cavité pelvienne, lors des règles). 80 % des endométrioses ont une localisation ovarienne. Les lésions d'endométriose, outre la sphère gynécologique, peuvent également se situer sur les organes digestifs, dont le rectum, sur la vessie, voire sur les reins. Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires se produisent. (voir endométriose), mastopathieDéfinitionEnsemble des modifications de la glande mammaire. De façon générale le mot mastopathie est employé pour désigner les proliférations bénignes ou malignes du sein. La mastose quant à elle est une affection bénigne ne s'accompagnant pas d'inflammation du sein.s bénignes, HTA, diabète insulinodépendant (voir diabète (nutrition), diabète (endocrinologie), diabète et grossesse et (diabète gestationnel)), antécédents familiaux de cancer du sein, de l'endomètreDéfinitionMuqueuse interne de l'utérus., cholestaseDéfinitionStase de la bile dans les voies biliaires pouvant provoquer une jaunisse encore appelée ictère. Une cholestase traduit un obstacle à l'évacuation de la bile, il peut s'agir d'une cholestase par obstacle intrahépatique ou extrahépatique., etc.

4 . 3  -  Traitement

Parmi les principaux traitements de la ménopause, on distingue le THM (Traitement Hormonal substitutif de la Ménopause) et les traitements non hormonaux.

Le traitement a pour objet d'éviter les effets secondaires de la carence hormonale.

Le THM simule l'imprégnation hormonale de l'âge de procréation et comporte donc un traitement substitutif associant un œstrogène naturel à un traitement progestatif. Le schéma thérapeutique peut être

• séquentiel (il induit des hémorragies de privation) ;
  
• ou combiné dit « sans règles ».

Le choix de la durée optimale du traitement n'est pas clairement établi.

La voie d'administration doit privilégier les formes non orales pour diminuer les risques thrombotiques.


Principales molécules

Œstrogènes :

Des œstrogènes naturels ou des œstrogènes de synthèse (estérifiésDéfinitionEstérification : Réaction en chimie organique permettant de synthétiser un ester (groupement d'atomes formé d'un atome de carbone lié simultanément à un atome d'oxygène par double liaison, à un groupement O-R et à un groupement H ou R'). Basiquement, il s'agit de la condensation d'un alcool sur un acide carboxylique, auquel cas la réaction est réversible (rétro-estérification) et renversable (saponification), mais elle peut s'effectuer à partir d'autres réactifs, en particulier à la place de l'acide carboxylique un de ses dérivés, chlorure d'acyle ou anhydride d'acide, changeant le type de réaction et son rendement. ou conjugués) utilisés par voie orale ou par voie cutanée (patch, gel).

Les principaux composés sont :

• par voie orale : 17-bêta-œstradiolDéfinition17-bêta-œstradiol, œstradiol ou E2 : Hormone sexuelle féminine prédominante. Elle est également présente chez les hommes, étant fabriquée en tant que produit actif métabolique de la testostérone. C'est le principal œstrogène chez l'être humain. L'œstradiol a non seulement un impact critique sur le fonctionnement de la reproduction et de la sexualité, mais affecte également d'autres organes, y compris les os. (Estrofem, Progynova, Oromone, Provames, Estréva) ;

• par voie cutanée :
  • patch de : Estraderm TTS, Dermestril, Oesclim, Systen, Thaïs, Climara, Femsept, Menorest,
  • gel : Oestrogel, Estréva.
    

La voie d'administration transdermique pourrait avoir un intérêt dans la mesure où elle permet d'éviter le premier passage hépatique ; ceci entraîne une augmentation plus modérée de la synthèse des VLDL et HDL-Cholestérol, l'augmentation des TG, de l'angiotensinogèneDéfinitionPeptide précurseur de l'angiotensine, essentiellement produit et libéré dans la circulation par le foie, et impliqué dans la maintenance du volume et de la tension artérielle. Sa production est induite par les corticoïdes, les œstrogènes, les hormones thyroïdiennes, et notamment, l'angiotensine II. Il joue un rôle important dans le système rénine-angiotensine-aldostérone. et des facteurs de coagulation et surtout l'absence de modification de l'hémostaseDéfinitionProcessus physiologique qui permet d'interrompre le saignement pour éviter l'hémorragie..

La dose d'œstrogènes efficace sur la prévention de l'ostéoporose est de 1 à 2 mg de 17-β-œstradiol ou de 25 à 50 μg par voie transdermique. L'effet sur l'ostéoporose est prédominant au niveau du rachis, plus incertain au niveau du col fémoral. La prévention des fractures a été démontrée (WHI 2002).


Progestatifs :

Ce sont la progestérone naturelle (Utrogestan®, Estima®, Menaelle®), les progestatifs de synthèse;

Le progestatif est ajouté au traitement œstrogénique pour éviter le risque de cancer de l'endomètre (12 j/mois au minimum);

Chez la femme hystérectomisée, il n'est pas nécessaire d'ajouter au traitement œstrogénique de la progestérone micronisée ou un progestatif.


Voie et durée d'administration

La principale voie d'administration est orale ou intra-utérine par l'intermédiaire d'un DIU.

Les modalités de prise dépendent du désir de persistance de règles par la femme :

• si elle ne souhaite pas de règles, la prise sera combinée ;
  
• Si elle désire conserver des règles, la prise sera séquentielle : œstrogène puis association œstrogène et progestatifs.

Le traitement est dit continu lorsqu'il n'y a aucun arrêt.

Il est dit discontinu en cas de période d'arrêt (ex. : 25 j/mois, ou 4 semaines/5).

La durée d'administration du THM doit être ajustée aux objectifs du traitement. Il est cependant recommandé de le limiter à 5 ans et d'évaluer tous les ans la balance bénéfices/risques.


Éléments de surveillance

La surveillance comporte :

• la recherche d'un sur- ou sous-dosage :
  • en cas de sous-dosage, les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale peuvent réapparaître. Dans cette situation, on augmentera la dose d'œstrogènes,
  • en cas de surdosage en œstrogène, les seins sont tendus et les règles sont abondantes. Dans cette situation, on diminuera la dose d'œstrogènes. Les progestatifs peuvent être également responsable de mastodynieDéfinitionImpression de sein tendu et douloureux survenant avant les règles (syndrome prémenstruel) ou au début de la grossesse. Les dérèglements hormonaux et les contraceptifs oraux (pilule) ont tendance à les accroître. Ces symptômes peuvent se rencontrer dans de multiples pathologies du sein.s ;

• un examen clinique est réalisé à 3 mois puis tous les 6 à 12 mois. La pratique des frottis, des dosages de cholestérol, TG, glycémie peuvent être réalisés tous les 3 ans en l'absence de risque particulier. Le dépistage organisé recommande une mammographie tous les 2 ans. La DMO ne doit pas être répétée avant 2 à 3 ans.

Les principaux effets bénéfiques

• Prévention ou traitement des complications à court et moyen termes : bouffées de chaleur, atrophie vaginale, troubles de l'humeur, troubles de la trophicité vaginale.

• Prévention des complications à long terme :
  • ostéoporose : diminution de 50 % des fractures ostéoporotiques (rachis) ;
    
  • risque cardiovasculaires : l'effet du THM est, depuis l'étude WHI, contestée en prévention des risques cardiovasculaires ;
  • troubles cognitifs : diminution probable de l'incidence de la maladie d'AlzheimerDéfinitionMaladie neuro-dégénérative du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales et notamment de la mémoire. (voir maladie d'Alzheimer) ;
    
  • cancer du colon : diminution probable de l'incidence.

Principales complications à rechercher

Les deux principales complications sont :

• les maladies thromboemboliques : le risque est multiplié par 2 à 4 lorsque le THM comporte l'administration des œstrogènes par voie orale et en fonction de type de progestatif (progestérone microniséDéfinitionMicroniser : Réduire en particules microscopiques.e et acétate de chlormadinoneDéfinitionProgestatif de synthèse dérivé de la 17-hydroxy-progestérone, largement utilisé chez la femme, soit pour son action lutéomimétique, soit pour son activité antigonadotrope. ont peu d'effets sur l'hémostase) ;

• les cancers hormono-dépendants :
  • cancer du sein : La WHI a montré une augmentation de 8/10 000 AF du risque de cancer du sein. En 1997, la méta-analyseDéfinitionDémarche statistique combinant les résultats d'une série d'études indépendantes sur un problème donné. La méta-analyse permet une analyse plus précise des données par l'augmentation du nombre de cas étudiés et de tirer une conclusion globale. Cette démarche est largement utilisée en médecine pour l'interprétation globale d'études cliniques parfois contradictoires. Elle permet aussi de détecter les biais de méthode des études analysées. Elle peut néanmoins elle-même être sujette à un biais de publication, les chercheurs pouvant avoir moins tendance à publier une étude concluant à une absence de résultat. d'Oxford avait mis en évidence une augmentation du risque de cancer du sein de 2,3 % par an chez des femmes sous THS, soit 2 cancers pour 1000 femmes traitées pendant 5 ans, 6 cancers pour 10 femmes traitées pendant 10 ans et 12 pour 15 ans de traitement. Ce risque se normalise 5 ans après arrêt du traitement. De plus, une œstrogénothérapie pouvant aggraver l'évolution du cancer du sein lorsqu'il existe déjà, il importe donc d'examiner soigneusement les seins de toute candidate à un éventuel traitement et de discuter l'utilité de certaines investigations complémentaires. Compte tenu du risque, l'AFSSAPS a demandé de limiter le traitement à la posologie active la plus faible possible et de limiter la durée du THM avec une réévaluation annuelle de son intérêt ;
    
  • cancer de l'endomètre : Le cancer de l'endomètre est relativement fréquent en période post-ménopausique. Rappelons simplement qu'une imprégnation œstrogénique isolée et persistante, endogène ou exogène, favorise incontestablement l'apparition d'une hyperplasie de l'endomètre et peut-être de cancer. L'adjonction d'un progestatif empêche de toute façon toute prolifération intempestive de la muqueuse utérine. Il semble admis aujourd'hui que la durée d'administration du progestatif constitue un facteur important. 12 jours semblent le minimum indispensable au cours d'un cycle comportant 25 jours d'œstrogènes et 10 jours pour un cycle de 21 jours ;

• les cancers non hormono-dépendants (col utérin et ovaire) font l'objet de discussion.

Alternatives thérapeutiques

Dans tous les cas, il faut recommander une bonne hygiène de vie :

• activités physiques (30 à 45 min de marche rapide par jour) pour la prévention des risques cardiovasculaires et osseux ;
  
• hygiène alimentaire : calcium 1200 à 1500 mg/jour et vitamine D (correction de l'hypovitaminoseDéfinitionCarence partielle, manque de vitamine. D) ;
  
• les phyto-œstrogènesDéfinitionGroupe de composés non stéroïdaux, produits naturellement par les plantes, qui du fait de la similarité de leur structure moléculaire avec l'œstradiol (17-bêta-œstradiol) ont la capacité de provoquer des effets œstrogéniques ou antiœstrogéniques. (ex. : isoflavoneDéfinitionMolécule de la famille des flavonoïdes, très étudiée pour ses propriétés pseudo-œstrogéniques.) sont des compléments alimentaires (n'ont pas l'AMM des médicaments : vigilance et information !). Leur efficacité est discutée, tout est question de dose. Des réserves ont été émises par l'AFSSAPS.

D'autres alternatives doivent être connues :

• œstrogènes à action locale pour traiter la sécheresse vaginale : trophigil®, colpotrophine®, trophicrème® ;
  
• traitements pour les bouffées de chaleur (Abufène®, Agréal®) ;
  
• les SERM (modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènesDéfinitionModulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM : Selective Estrogen Receptor Modulator) : Catégorie de médicaments agissant de manière sélective, soit comme agonistes, soit comme antagonistes, sur les différents récepteurs œstrogéniques du corps. Les phyto-SERM sont des SERM d'origine naturelle, ce qui leur confère une sûreté relativement meilleure comparé à d'autres types de traitements.) : Evista®, Upruma® (raloxifèneDéfinitionModulateur sélectif des récepteurs d'œstrogènes (SERM), qui a une action œstrogénique sur les os et une action antiœstrogénique sur l'utérus et du sein. Il est utilisé dans la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées.) : actifs sur l'ostéoporose, et ayant une action préventive sur la survenue d'un cancer du sein; ils n'ont pas d'action sur les bouffées de chaleur ni la sécheresse vaginale, ne sont pas remboursés sauf en cas d'ostéoporose confirmée (dose : 60 mg/j) ;
• bisphosphonateDéfinitionBisphosphonate ou diphosphonate : Molécule indiquée dans le traitement de l'ostéoporose et dans certains cas de métastases osseuses. Les bisphosphonates sont le traitement de prédilection pour l'hypercalcémie paranéoplasique (tumorale) car ils inhibent la résorption osseuse pathologique. Ils diminuent également le risque de fractures dues à la déminéralisation osseuse secondaire à la ménopause. Les molécules de bisphosphonate simulent, par leurs formes, la molécule de pyrophosphate qui se trouve dans l'os. Cependant, à la différence du pyrophosphate, elles ne sont que très difficilement résorbées par les ostéoclastes qui sont les cellules qui habituellement résorbent l'os ancien pendant que les ostéoblastes en fabriquent du nouveau. La résorption osseuse, accélérée dans l'ostéogenèse imparfaite, expliquant une partie de la fragilité osseuse, est ralentie par les bisphosphonates.s (Actonel® et Fosamax®) actif sur la minéralisation. Le remboursement est obtenu en cas d'antécédents de fractures ;
  
• d'autres traitements sont disponibles pour l'ostéoporose (en général fracturaire), la PTH (forstéo®), le ranélate de strontiumDéfinitionPrincipe actif original qui agit en stimulant l'ostéoformation et en inhibant la résorption osseuse, indiqué dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. (Protelos®) ;
  
• le Livial (tiboloneDéfinitionHormone stéroïde synthétique, utilisée comme thérapie de substitution hormonale pour les femmes ménopausées et comme traitement de l'ostéoporose.) est un stéroïdeDéfinitionGroupe de lipides dérivant de triterpénoïdes (lipides à 30 atomes de carbones), majoritairement le squalène. Ils se caractérisent par un noyau cyclopentanophénanthrénique (stérane) hydrophobe partiellement ou totalement hydrogéné. Par extension, les stéroïdes incluent également les lipides dont le noyau cyclopentanophénanthrénique a été modifié par scission d'une liaison et l'ajout ou la délétion d'un carbone. En médecine le terme de « stéroïde » fait référence aux hormones stéroïdiennes. actif sur l'ostéoporose, le vagin, les bouffées de chaleur et dont les actions sur les seins et l'endomètre sont en cours d'évaluation ;
• les androgèneDéfinitionTout composé naturel ou synthétique, généralement une hormone stéroïde, qui stimule ou contrôle le développement et le maintien des caractères masculins chez les vertébrés en se liant aux récepteurs androgènes. Cela englobe aussi l'activité des organes sexuels mâles secondaires et le développement des caractères sexuels secondaires. Les androgènes, qui ont été découverts en 1936, sont également appelés « hormones androgènes ». Les androgènes sont aussi les stéroïdes anabolisants d'origine. Ils sont aussi les précurseurs de tous les œstrogènes, les hormones sexuelles femelles. Le principal androgène, qui est aussi le plus connu est la « testostérone ».s : pour améliorer le bien-être et la libido. Pas d'AMM en France ;
  
• parfois des lubrifiants vaginaux pour les rapports (Taido*, Replens*, Sensilube*).