• Pré-requis et Objectifs
• Cours
  • Contenu
    • 1 - Génétique moléculaire
    • 2 - Clinique
      • 2.1 - Phénotype lié à la mutation complète du gène FMR1
      • 2.2 - Phénotypes liés à la prémutation
    • 3 - Traitement
    • 4 - conseil génétique
      • 4.1 - Lorsque le cas index est un patient porteur d’une déficience intellectuelle
      • 4.2 - Lorsque le cas-index est un patient avec un phénotype lié à une pré-mutation (FXTAS ou FXPOI)
    • 5 - Diagnostic prénatal et pré-implantatoire
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1  -  Génétique moléculaire

La découverte de l’anomalie génétique en 1991 a permis la compréhension de ce mode de transmission inhabituel pour une pathologie liée à l'X en mettant en évidence un nouveau type de mutation jusqu’alors jamais décrit : il s’agit d’une mutation instable se caractérisant par des séquences répétitives de triplets CGG dans la partie non codante du gène. Le gène de l'X fragile, appelé FMR1 (Fragile Mental Retardation), se situe sur le chromosome X au locus FRAXA, en Xq27.3. Il est composé de 17 exons (38 kb). L'expansion de triplets se situe au niveau du premier exon. Chez le sujet sain, la séquence répétitive existe sous forme de polymorphisme et comporte une moyenne de 29 CGG (de 6 à 49).

La mutation s'exprime en 2 temps : une pré-mutation caractérisée par un allongement comprenant 59 à 200 copies du triplet CGG, et une mutation complète caractérisée par une expansion supérieure à 200 copies, pouvant aller jusqu'à 1000 répétitions et entraînant un phénotype X fragile de DI. Cet état de mutation complète entraîne une méthylation de l'îlot CpG (région promotrice du gène) à l'origine d'une abolition en 3' de la transcription et donc d'une absence de la protéine. Cette méthylation anormale est à la base de la technique diagnostique. Entre 50 et 59, il s’agit d’une zone « intermédiaire pour laquelle une instabilité est possible lors de la transmission mais une transition en mutation complète n’a jamais été rapportée.

Le gène FMR1 code pour pour une protéine RNA-binding (FMRP). L’ARN messager correspondant à un transcrit de 4,4 kb, présent dans la plupart des tissus avec une expression maximale dans le cerveau et le testicule. La protéine FMRP (70 kDa) est sans homologie structurale par rapport aux protéines cytoplasmiques connues. Son expression est également importante dans le cerveau et les testicules. Elle est présente chez l'homme normal et en cas de pré-mutation, et absente en cas de mutation complète.
Le mécanisme moléculaire d’amplification de triplets rend compte de la grande majorité des patients porteurs du syndrome de l'X fragile. D’autres anomalies (mutations), beaucoup plus rares ont également été décrites avec des mutations complètes ou des délétions, confirmant que le gène FMR1 est bien responsable du syndrome de l'X fragile.

Le phénotype clinique des patients porteurs d’une anomalie du gène FMR1 est fonction du type d’anomalie (mutation complète ou pré-mutation), et du sexe.