Les microlésions du génome constituent des anomalies à l’échelle du gène, en séquence codante ou non codante.
Il s’agit notamment :
NB : D’autres événements mutationnels plus rares existent, mais ne seront pas développés ici (inversions, mutagénèse induite par des éléments mobiles,…).
Un évènement d’insertion consistant en la multiplication d’une séquence donnée est appelé « duplication » (N=2) ou « amplification » (N>2).
Le terme « mutation ponctuelle » est utilisé habituellement pour les microlésions touchant un ou quelques nucléotides (substitutions, insertions et/ou délétions de un ou quelques nucléotides).
Les microlésions peuvent être constitutionnelles (notamment dans le cadre des maladies génétiques monogéniques) ou acquises (notamment impliquées dans la formation de cellules tumorales).
Les substitutions constituent le remplacement d’un nucléotide par un autre nucléotide. Il s’agit du type le plus fréquent des microlésions, et globalement de loin le plus fréquent des remaniements affectant le génome, puisqu’elles représentent environ 70% des mutations.
On distingue classiquement les transversions et les transitions.
Les transitions correspondent au remplacement d’une des purines (Adénine ou Guanine) par l’autre purine, ou d’une des pyrimidines (Cytosine ou Thymine) par l’autre pyrimidine.
Les transversions en revanche sont un changement d’une des pyrimidines en l’une des purines, ou le contraire, d’une des purines en l’une des pyrimidines.
Plusieurs mécanismes peuvent être en jeu dans la survenue des substitutions, et notamment des erreurs de réplication ayant échappé au système de réparation, des erreurs du système même de réparation, ou des perturbations biochimiques dues à des agents physiques ou chimiques exogènes ou produits par le métabolisme endogène.
Au cours du phénomène de réplication, des accidents de « dérapage réplicatif », impliquant les ADN polymérases, peuvent survenir, notamment au niveau de certaines séquences répétées. Ceci peut conduire à l’insertion (gain) et/ou à la délétion (perte) d’un ou de quelques nucléotides supplémentaires par rapport à la séquence initiale.
Les microlésions de type insertion et/ou délétion de nucléotides peuvent concerner dans certains cas un grand nombre de nucléotides, de quelques dizaines à quelques centaines. Ces évènements mutationnels peuvent impliquer des fragments, voire la totalité, d’un ou de plusieurs exons et/ou introns. Le mécanisme mutationnel est alors différent par rapport aux insertions et/ou délétions de un à quelques nucléotides, et fait suite à des réparations incomplètes de lésions de l’ADN, ou à des anomalies de recombinaison ou de réplication.
Plusieurs notions importantes sont rattachées aux mutations instables : les notions d’instabilité, de seuil, de prémutation et mutation complète, et d’anticipation.
Certaines régions du génome présentent des répétitions de motifs de séquence d’ADN. Il peut s’agir de motifs dinucléotides (par exemple (TG)n), trinucléotides (par exemple (CAG)n), tétranucléotides, etc.
Ces répétitions peuvent être instables, c'est-à-dire avoir une tendance importante à la modification du nombre de répétitions du motif de base, au cours du phénomène de réplication. Cette modification est habituellement une expansion du nombre de répétitions, mais beaucoup plus rarement il peut également s’agir aussi d’une contraction. Elle survient surtout au cours de la réplication préméiotique (instabilité méiotique), donc lors de la transmission à la descendance. De plus, une instabilité mitotique peut exister. L’instabilité résulte d’un phénomène de dérapage réplicatif (décrit ci-dessus), et peut concerner des régions codantes ou non codantes.
Le nombre de répétitions du motif de base est variable dans la population générale, mais se situe en dessous d’un seuil. En-dessous de ce seuil, la transmission de la répétition est stable de génération en génération. Par contre, au-delà de ce seuil, il y a instabilité et possibilité d’expansion du nombre de répétitions. Un nombre de répétitions modéré au-dessus du seuil constitue une « prémutation », avec une tendance à l’expansion, mais habituellement sans effet pathogène (phénotype habituellement normal, mais des exceptions existent selon les pathologies). Lorsque le nombre de répétitions dépasse une valeur limite au-dessus du seuil, entraînant l’apparition de la pathologie, on parle de « mutation complète ».
Les mutations instables sont impliquées notamment dans la survenue de certaines maladies neurodégénératives et neuromusculaires*.
On observe dans les maladies causées par des mutations instables un biais de transmission parentale des formes les plus sévères, et une augmentation au cours des générations successives du risque de développer la maladie, ou de la sévérité ou précocité des signes (phénomène « d’anticipation »).
