3 - Pathogénie

Le LED est une maladie auto-immune, ce qui suggère un dérèglement du fonctionnement du système immunitaire. Globalement, on observe une hyperactivité du système immunitaire humoral et cellulaire qui se traduit par une cascade d’événements inflammatoires à l’origine de la production de différents autoanticorps et de diverses lésions tissulaires. Les phénomènes expliquant la plus grande fréquence de lésions de certains organes s’expliquent probablement par différents mécanismes :

– dépôts non spécifiques de complexes immuns circulants dans certains organes prédisposés (rein, peau, tissu synovial) ;

– formation « locale » de dépôts d’immuns complexes intratissulaires, dirigés contre des autoantigènes tissulaires spécifiques de certains organes (rein, peau, etc.).

Le rôle pathogène des anticorps antiphospholipides a été confirmé in vivo sur différents modèles animaux ayant permis d’étudier les mécanismes des thromboses vasculaires, de l’activation des cellules endothéliales et des fausses couches. Ainsi, les anticorps antiphospholipides induisent l’activation des cellules endothéliales, conduisant à une surexpression des molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1 et sélectine E) et à une production de facteur tissulaire (Tissue Factor, TF). Ils induisent par ailleurs l’activation des plaquettes et interagissent avec différents éléments de la cascade de la coagulation. Ils activent finalement la cascade du complément, ce qui aboutit à des lésions des cellules endothéliales, responsable d’un état d’hypercoagulabilité se compliquant d’accidents thrombotiques.

Le « poids » de la génétique est difficile à apprécier dans cette affection multifactorielle. Néanmoins, il existe des cas familiaux dans 2 % à 5 % des cas avec, en cas de jumeaux monozygotes, une concordance de l’ordre de 30 %. Il est intéressant de noter que, dans certaines familles, si l’on ne retrouve pas d’authentique lupus, plusieurs autres membres de la famille sont atteints d’autres maladies auto-immunes — polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot-Sjögren, thyroïdite —, ce qui suggère qu’il n’y a pas de gène totalement spécifique d’une maladie auto-immune.

Différents facteurs génétiques ont été précisément décrits dans le lupus, en particulier les gènes des protéines du complément (C1Q, C2, C4), les gènes associés à l’haplotype A1 B8 DR3. Il existe vraisemblablement d’autres gènes intervenant dans la réaction immunitaire dont certains sont portés par le chromosome 1.

Différents facteurs immunologiques favorisent le lupus. On citera notamment des anomalies de l’apoptose, avec un déficit de clairance des corps apoptotiques ; des anomalies de signalisation intracellulaire concernant les cellules T, avec une diminution de l’expression de la chaîne ζ du récepteur des cellules T et de la protéine kinase C ; ainsi que des anomalies du réseau cytokinique avec notamment une surexpression de l’interféron de type I et une diminution de la production d’interleukine 2.

Les facteurs d’environnement les plus influents dans cette maladie sont certainement les rayonnements ultraviolets (UV), capables d’induire des lésions cutanées mais également des poussées évolutives de la maladie. Les facteurs toxiques (tartrazine) ou des médicaments peuvent également avoir un rôle, mais ne sont responsables que d’une minorité (moins de 10 %) de maladies lupiques. Le rôle d’agents infectieux, en particulier viraux (rétrovirus), est suggéré par l’étude de modèles animaux, mais il n’a jamais été démontré formellement chez l’homme.

 Ces facteurs sont particulièrement importants dans le lupus car la prise d’oestrogènes (pilule contraceptive, hormonothérapie substitutive) ou la grossesse peuvent déclencher une poussée de la maladie.

Ces facteurs hormonaux expliquent aussi la gravité des lupus masculins survenant chez les patients atteints de syndrome de Klinefelter et le rôle bénéfique, au moins expérimental, de l’hormono-modulation anti-oestrogénique.