• Pré-requis et Objectifs
• Cours
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    • 1 - Maladies mitochondriales
      • 1.1 - La chaîne respiratoire
      • 1.2 - Le déficit métabolique
      • 1.3 - Diagnostic enzymatique
      • 1.4 - IRM cérébrale
      • 1.5 - Présentations cliniques
      • 1.6 - Génétique
      • 1.7 - Traitement
      • 1.8 - Conseil génétique et Diagnostic prénatal
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1  -  Maladies mitochondriales

1 . 1  -  La chaîne respiratoire

La phosphorylation oxydative a lieu au niveau de la chaîne respiratoire située dans la membrane mitochondriale interne. Elle fait intervenir d'une part des réactions d'oxydation qui aboutissent à une consommation d'oxygène, d'autre part une réaction de phosphorylation de l'ADP intramitochondrial en ATP. La chaîne respiratoire est composée de quatre complexes multi-enzymatiques qui fonctionnent comme transporteurs d'électrons : le complexe I (plus de quarante sous-unités), le complexe II (quatre sous-unités), le complexe III (onze sous-unités) et le complexe IV (treize sous-unités). Enfin, le complexe V, ou ATPase (quatorze sous-unités), assure la synthèse de l'ATP à partir de l'ADP et du phosphate inorganique dans la matrice mitochondriale.

1 . 2  -  Le déficit métabolique

Un déficit enzymatique de la chaîne respiratoire provoque une modification profonde des équilibres d'oxydoréduction cytoplasmiques et mitochondriaux, par accumulation d'équivalents réduits (NADH, FADH). Dans la mitochondrie, cette accumulation de NADH pousse à la transformation de l'acétoacétate en 3-hydroxybutyrate entraînant une élévation du rapport 3-hydroxybutyrate/acétoacétate. De la même façon, dans le cytoplasme, la transformation du pyruvate en lactate est favorisée et le rapport lactate/pyruvate s'élève avec une augmentation secondaire de la concentration en lactate. L'existence d'une hyperlactacidémie persistante et d'une perturbation des équilibres redox représente une indication formelle d'une exploration enzymologique de la chaîne respiratoire.

1 . 3  -  Diagnostic enzymatique

L'activité de la chaîne respiratoire est estimée par deux techniques, la polarographie et la spectrophotométrie. Les études polarographiques permettent de mesurer la consommation d'oxygène par des fractions enrichies en mitochondries. Ces études sont réalisées sur des préparations enrichies en mitochondries à partir de petites biopsies musculaires (100-200 mg de muscle). Les études polarographiques se font à partir de matériel frais. Les études spectrophotométriques permettent de mesurer les activités des complexes de la chaîne respiratoire seuls ou par groupe en utilisant des donneurs ou des accepteurs d'électrons spécifiques. Elles sont réalisées sur des biopsies de petite taille (muscle, foie, rein, myocarde) immédiatement congelées et maintenues en permanence dans l'azote liquide (ou au pire à -80°C).

Le tissu à étudier doit être dans la mesure du possible le tissu cliniquement atteint. Cependant, quand des organes d'accès difficile sont touchés les investigations ne pourront se faire que sur des tissus périphériques (muscle squelettique, lymphocytes, fibroblastes). Quel que soit l'organe atteint, il est essentiel de prélever une biopsie de peau des patients (même en post-mortem immédiat) pour de futures investigations enzymologiques ou moléculaires sur fibroblastes en culture. En effet, de cette étude sur fibroblastes en culture dépendra la possibilité d'un futur diagnostic prénatal pour les grossesses suivantes. Il faut cependant rappeler que dans la moitié des cas environ les déficits de la chaîne respiratoire ne s'expriment pas dans les fibroblastes.

1 . 4  -  IRM cérébrale

L’apport de l’IRM cérébrale est de plus en plus important pour le diagnostic de maladie mitochondriale et permet parfois d’orienter le diagnostic génétique. C’est particulièrement le cas pour les déficits isolés en complexe I qui montrent des anomalies du tronc cérébral et des noyaux gris ainsi qu’un pic de lactate.