3 . 2  -  Le rôle protecteur de la « barrière fœto-maternelle »


                  Le rôle protecteur de la « barrière fœto-maternelle » est réel mais incomplet :

  • la plupart des ions métalliques et métalloïde passent mal (bismuth, manganèse…) certains passent mieux (iode, brome, plomb...), le risque pour le fœtus dépend de leur toxicité spécifique ; 
  • la plupart des médicaments sont arrêtés, mais certains, en particulier les sulfamides et les antibiotiques, passent bien (attention à leur rôle tératogène éventuel) ;
  • les parasites et micro-organismes ne passent pas, en principe, sauf en cas de lésion du placenta mais passage possible, même en l’absence de lésion, du tréponème (syphilis congénitale), du toxoplasme au dernier trimestre et, en fin de grossesse, du pneumocoque, du streptocoque et du collibacille ;
  • les virus traversent facilement et peuvent être à l’origine de fausses-couches ou de malformations (ce risque tératogène est très élevé pour le virus de la rubéole). En ce qui concerne les virus V.I.H., ils ne provoquent pas de malformation mais leur passage trans-placentaire expose le nouveau-né au développement d'un syndrome d'immuno-dépression pendant les premières années de vie.
  • certains anticorps maternels traversent la barrière et assurent une protection pour le fœtus et le nouveau-né pendant la période périnatale. Dans le cas des anticorps du groupe rhésus, les anticorps maternels anti Rh+ peuvent être à l’origine d’une hémolyse néo-natale des érythroblastes, lorsque le fœtus est Rh-; 
  • selon un mécanisme encore mal élucidé, la sphère choriale et le placenta interviennent pour éviter le rejet par la mère des tissus étrangers que représentent l'embryon et ses annexes au moment de l’implantation  et pendant la grossesse.

         Le rôle protecteur de la barrière foeto-placentaire est incomplet  et de  nombreux agents extérieurs peuvent perturber le déroulement des premières semaines du développement et entrainer des anomalies ou des malformations du foetus voire l'arrêt du développement (cf. ci-dessous: Pour en savoir plus).


Pour en savoir plus: 
MALFORMATIONS ET FACTEURS TERATOGENES
 On appelle malformations les anomalies morphologiques des organes résultant d’une perturbation pendant les processus morphogénétiques du développement. Elles interviennent entre la 3ème semaine et le 3ème mois de la gestation, leur description entre dans le cadre de la tératologie morphologique et sera envisagée avec le développement normal des différents appareils.
               Les facteurs favorisants ou déclenchants  sont appelés  facteurs tératogènes.

Deux ordres de phénomènes distincts peuvent être à l’origine de malformations :
-       des facteurs génétiques (anomalies chromosomiques ou mutations géniques)
-       des facteurs exogènes (perturbations de l’environnement)

1- FACTEURS GENETIQUES (CONSTITUTIONNELS)
      1.1- Les anomalies chromosomiques : peuvent être à l’origine de malformations des membres, de la face, de l’appareil cardio-vasculaire, du système nerveux central….L’anomalie morphologique ou l’association de certains aspects malformatifs permet parfois d’évoquer un diagnostic (à confirmer par l ‘étude du caryotype) au cours de la surveillance échographique de la grossess
          Exemples : faciès de la trisomie 21, position des doigts de la trisomie 18, pterigyum colli du syndrome de Turner (45,X
Des arguments expérimentaux  permettent d’attribuer l’étiologie de ces malformations à des défauts d’expression de certains gènes.


    1.2   Les anomalies génétiques :

    1.2.1 gènes Hox : Dans de  nombreuses espèces la spécificité régionale du développement est contrôlée par les gènes homéotiques. Par ailleurs certains séquences de gènes Hox, identifiés dans d’autres espèces, ont pu être localisées sur les chromosomes humains (2, 7, 12, 17) par des techniques d’hybridation in situ.

    1.2.2 Autres gènes impliqués :
Ces dernières années certains tableaux malformatifs majeurs ont pu être associés à une anomalie génétique. Par exemple, une mutation dite SHH (Sonic Hedghog Mutation), située sur le chromosome 7 en 7q36, a été identifiée  au cours de l’holoprosencéphalie (absence de développement du cerveau antérieur) mais certains porteurs de la mutation ont un phénotype normal.  D’autres tableaux de malformations mineures (encore appelés dysmorphologies ou syndromes dysmorphiques) ont pu être associés à des perturbations dont les gènes ont été identifiés et localisés sur certains chromosomes humains (chromosome X ou autosomes 7, 11, 16..).

Les mécanismes génétiques sont variables (mutations de facteurs régulateurs de la transcription, anomalies du contrôle de l’expression..).

La reconnaissance de ces syndromes laisse espérer une meilleure compréhension des mécanismes du développement et un meilleur Conseil génétique des familles atteintes.


2.  FACTEURS EXOGENES (ayant une action tératogène) : Quelque soit leur  nature (très variée), les perturbations morphogénétiques qu ‘ils provoquent dépendent de plusieurs critères :

-       la sensibilité de l’embryon ou du fœtus

-       le stade de développement : un organe sera plus volontiers atteint et les malformations plus graves si la période de l’agression coïncide avec le début de l’organogénèse

-       le caractère plus ou moins spécifique de certains agents tératogènes pour un tissu cible particulier

-       la durée et l’intensité de l’agression

2.1- les radiations ionisantes, aux doses habituelles des examens médicaux, ne présentent pas de risque tératogène. Néanmoins la prudence est conseillée en cas de répétition et vis à vis des personnels exposés. En médecine du travail les limites admises sont, comme cela se doit, très inférieures aux expositions qui pourraient présenter un risque. En cas d’accident, concernant certaines radiations, l’estimation du risque prend en compte l’effet-dose et la pénétration.


2.2-  les médicaments et toxiques : l’action tératogène de nombreuses médicaments a pu être mise en évidence expérimentalement ou à la suite d’observations cliniques révélatrices. De nos jours des tests et des études chez l’animal de laboratoire sont obligatoires avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) mais il faut rester prudent car la notion de tératogénicité potentielle n’exclut pas cette autorisation dans certaines indications.

Les classifications des risques tératogènes sont différentes selon les sources et sont difficilement superposables:

   FDA (Food and Drug Administration) aux USA: 5 catégories :

-    A  Pas de risque accru dans l’espèce humaine (selon des  études valables)

-    B  Pas de risque apparent chez l’animal mais pas d’étude  adéquate dans l’espèce humaine
     ou Risque détecté chez l’animal mais non retrouvé dans l’espèce humaine

-    C  Risque détecté chez l’animal mais pas d’étude adéquate dans
         l’espèce humaine
     ou Aucune étude disponible                

-    D  Toutes les études montrent un risque élevé pour le fœtus humain  mais les potentialités thérapeutiques importantes du produit  conduisent à étudier la balance bénéfice/risque

-    X   Risques très élevés de malformations, Contre-indication formelle  chez la femme enceinte.

            Base TERIS : Risque tératogène classé en  5 Catégories :

-       Indéterminé

-       Improbable

-       Faible

-       Modéré

-       Elevé

 

En France , l’ ANAES n’a pas défini de critères mais communique des informations spécifiques sur les médicaments aux risques connus.

En pratique,

- Antitumoraux : utilisés dans le traitement des cancers : à doses thérapeutiques , les études dans l’espèce humaine ne sont pas concluantes, il est habituel de veiller à la protection des personnels exposés.

- Thalidomide : malformations des membres ( historique : 6000 femmes atteintes, 4000 survivants) réhabilitation du médicament pour le traitement de certaines affections : lèpre, érythème noueux, myélome… et au cours du SIDA. La contre-indication est formelle entre 4 et 8 SA.

- Analogues de la vitamine A : risque en cas d’hypervitaminose si dose >15000 UI / jour (équilibre avec 8000 UI) : l’hypervitaminose provoque une libération d’acide rétinoïque et une expression excessive du gène Hox. Danger de certains produits cosmétiques à base d’Isotrétinoïne (ROACCUTANE®, ISOTREX®) Anomalies du tube neural dans 25 % des cas : contraception associée obligatoire, test sérologique de grossesse négatif à la première prise du médicament, maintien de la contraception un mois après l’arrêt du médicament.

- Anticonvulsivants : potentialité neurotoxique en particulier le valproate de sodium (DEPAKINE®) ; rôle protecteur possible de l’acide folique sur les défauts de fermeture du tube neural et éviter les pluri thérapies.

- Lithium : Toxicité > tératogénicité. Malformations cardio-vasculaires possibles (2 à 5 % des cas) : le lithium interviendrait dans deux mécanismes impliqués au cours du cloisonnement cardiaque: la migration des cellules crestales et l’apoptose  ( risque au cours du 2° mois) .

- Alcool : Malformations possibles par défaut  de développement du massif médian de la face :
 au maximum : holoprosencéphalie
 au minimum : trigonocéphalie, hypotélorisme (raccourcissement de l’espace inter orbitaire)

Risque tératogène au cours du 1° mois à distinguer des effets secondaires liés à la toxicité pendant toute la grossesse.

Opiacés : Tératogénicité faible mais Toxicité+++ : RCIU,  Prématurité,  Dépendance fœtale (études sur femmes cocaïnomanes)

Antibiotiques : Tératogénicité non prouvée dans l’espèce humaine mais toxicité possible (Streptomycine, Tétracycline)

Corticoïdes et Anti-inflammatoires : effet tératogène non démontré dans l’espèce humaine, ce qui n’exclut pas la toxicité (rénale surtout)

2.3 – les agents infectieux : la plupart des parasites et des bactéries sont arrêtés au niveau du placenta (sauf en cas de lésions), par contre les virus traversent facilement la barrière foeto-maternelle

Le virus de la rubéole est le plus redoutable. Chez les femmes non vaccinées (vaccination obligatoire en France), des malformations apparaissent dans 20% des cas: cataracte et autres anomalies oculaires (8°SA), surdité (9° SA), malformations cardio-vasculaires et du SNC (5° à 10° SA).

Le cytomégalovirus, plus rarement en cause, peut provoquer une atteinte en 2° trimestre: Microcéphalie, hydrocéphalie, hépato-splénomégalie, retards mental et psychomoteur mais l’atteinte est asymptomatique dans 90% des cas.

Les autres virus ont un risque moins évident.

Le toxoplasme est un protozoaire capable de traverser le placenta : il peut provoquer des anomalies secondaires de l’œil et du système nerveux central mais il ne s’agit pas exactement d’une perturbation des processus de l’organogénèse. Néanmoins la gravité du risque justifie pleinement la surveillance systématique de l’immunité des femmes enceintes (obligatoire en France).


Figure 12 : Le rôle protecteur de la barrière "foeto-maternelle"
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