Dossier clinique : 0015 - Auteur : PSJOUK - CHU de Grenoble
Madame X et Monsieur Y ont un premier enfant W qui présente une mucoviscidose, dont le diagnostic a été porté à 6 mois de vie sur les données positives de deux tests de la sueur réalisés devant l’association de signes respiratoires (toux chronique) et digestifs (diarrhée avec selles grasses) entraînant un retard de croissance.
La recherche directe des principales mutations connues du gène responsable de la mucoviscidose chez l’enfant et les parents montre : une mutation F508del à l’état hétérozygote chez l’enfant, une mutation F508del à l’état hétérozygote chez le père ; pas de mutation décelable chez la mère.
Les données génétiques, cliniques et moléculaires, ne remettent pas en cause la paternité.
Question 1
Les circonstances du diagnostic vous semblent-elles habituelles chez cet enfant ?
Quelles précisions demandez-vous ?
Réponse :
Non, les circonstances du diagnostic ne sont pas habituelles.
On doit chercher quelles sont les raisons de l’absence de diagnostic à la suite d’un dépistage néonatal systématique en France (depuis 2003) :
L’absence de dépistage est-elle liée à une naissance à l’étranger ?
Bien que né en France, le dépistage n’a-t-il pas été réalisé et pourquoi ?
A-t-il été réalisé avec un résultat faux-négatif et pourquoi ?
Total des points de la question : 8
Question 2
Comment le diagnostic de cette maladie est-il établi en France ?
Réponse :
En France le diagnostic fait suite à un dépistage néonatal systématique par dosage de la trypsine immunoréactive (associé aux autres dépistages systématiques, phénylcétonurie, hyperplasie congénitale des surrénales, hypothyroïdie par prélèvement sanguin entre J3 et J5) après information et consentement des parents.
L’élévation (contrôlée) de la TIR doit conduire à la recherche en biologie moléculaire d’une des 30 mutations du gène CFTR avec 3 situations : homozygote, hétérozygote ou absence de mutation retrouvée.
Le test de la sueur permet le diagnostic phénotypique devant l’élévation du chlore sudoral > 60 mmol/l
Total des points de la question : 8
Question 3
Quel est le risque de récurrence de la mucoviscidose pour les grossesses ultérieures du couple X et Y ? Justifiez.
Réponse :
Il est de ¼ car la mucoviscidose est une maladie autosomique récessive, chaque parent est hétérozygote sain (le risque de transmission est de ½ x ½ = ¼).
Total des points de la question : 10
Question 4
Madame X se remarie avec Monsieur A. Le demi frère de son nouveau conjoint est mucoviscidosique. Quel est le risque de récurrence de la mucoviscidose pour les grossesses ultérieures du couple X et A ? Justifiez.
Réponse :
Le risque de récurrence de la mucoviscidose pour les grossesses ultérieures du couple X et A est de 1/8 (1/2 x ¼ = 1/8).
En effet, un parent de Monsieur A (commun avec son demi frère homozygote) est hétérozygote obligatoire. Monsieur A possède donc une chance sur 2 d’être hétérozygote et a une chance sur 4 de transmettre une mutation (Madame X ayant elle-même une chance sur 2 de la transmettre).
Total des points de la question : 15
Question 5
Monsieur Y se remarie avec Madame Z originaire d’Europe du Nord. La nouvelle conjointe n’a aucun antécédent familial de mucoviscidose. Quel est le risque de récurrence de la mucoviscidose pour les grossesses ultérieures du Y et Z ? Justifiez.
Réponse :
Il est de 1/100. Car Madame Z a une chance sur 25 d’être hétérozygote (risque de la population générale) : 1/25 x ¼ = 1/100 où ¼ est le risque d’avoir un enfant homozygote si les deux parents sont hétérozygotes.
Total des points de la question : 20
Question 6
Des investigations complémentaires préconceptionnelles sont-elles envisageables chez Madame Z pour préciser ce risque ?
Réponse :
Oui, par la recherche des principales mutations (30 mutations) les plus fréquentes du gène CFTR.
Total des points de la question : 10
Question 7
Une recherche des principales mutations les plus fréquentes du gène CFTR est effectuée chez Madame Z. En l’absence de mutation identifiée chez Madame Z : quel est le risque pour la mère d’être hétérozygote, quel est le risque pour l’enfant à naître d’être homozygote ? Un diagnostic prénatal est-il possible ?
Réponse :
En l’absence de mutation identifiée, avec une sensibilité du test de dépistage de 80%, le risque pour la mère d’être hétérozygote n’est plus que de 1/5 (20%) x 1/25 = 1/125
Le risque pour l’enfant à naître est alors de 1/125 x ¼ = 1/500 et le diagnostic anténatal est impossible.
La réponse exacte selon une approche bayésienne rigoureuse est de 1/121, on voit bien que l’approximation est permise au vu des approximations faites sur la fréquence des hétérozygotes et la sensibilité de dépistage des hétérozygotes.
Total des points de la question : 5
Question 8
En cas de mutation identifiée chez Madame Z, quel est le risque pour l’enfant à naître d’être homozygote ? Quels sont les modalités d’un éventuel diagnostic prénatal ?
Réponse :
En cas de découverte d’une mutation chez la mère, le risque pour l’enfant à naître est de ¼ et il peut bénéficier d’un diagnostic anténatal avec recherche directe de la mutation maternelle et de la mutation paternelle.
Total des points de la question : 5
Question 9
Madame B est cousine germaine de Monsieur Y, quel est le risque que Madame B soit hétérozygote pour la même mutation F508del ? Justifiez.
Réponse :
Ce risque est de 1/8.
Monsieur Y et sa cousine Madame B ont chacun une chance susr deux d’avoir reçu l’allèle pathologique de leur grand parent commun.
Madame B a une chance sur deux de l’avoir reçu de son parent hétérozygote éventuel, soit ½ x ½ x ½ = 1/8
Total des points de la question : 20